人表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌侵襲性強(qiáng)、復(fù)發(fā)率高、預(yù)后較差。抗HER2治療為基礎(chǔ)的藥物治療，已成為HER2陽性早期乳腺癌的基礎(chǔ)方案。有效的新輔助治療，可以獲得更高的病理完全緩解率（pCR）率。但大約有45%~66%接受新輔助化療聯(lián)合靶向治療的患者在術(shù)后存在殘留病灶，其復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)均有所增加。
恩美曲妥珠單抗（trastuzumab emtansine）是一種靶向HER2的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），是曲妥珠單抗和美坦新的偶聯(lián)物，通過“明修棧道，暗度陳倉”的方式，讓曲妥珠單抗與癌細(xì)胞上的HER2受體結(jié)合時(shí)，美坦新能順利進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)部，并殺死癌細(xì)胞。恩美曲妥珠單抗在早期及晚期乳腺癌的應(yīng)用都得到了國際指南的推薦，是全球首個(gè)獲批上市的乳腺癌ADC。2019年，發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）的KATHERINE試驗(yàn)初步結(jié)果表明，在新輔助治療后存在殘留病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者中，相比于標(biāo)準(zhǔn)輔助治療，恩美曲妥珠單抗輔助治療可顯著提高患者的3年無侵襲性疾病生存率（88.3% vs. 77.0%，HR=0.5，P＜0.0001），但當(dāng)時(shí)尚未觀察到總生存期（OS）顯著提高。
無侵襲性疾病生存期：iDFS，治療到出現(xiàn)以下事件的時(shí)間，相關(guān)事件包括無同側(cè)浸潤性乳腺腫瘤復(fù)發(fā)、無同側(cè)局部浸潤性乳腺癌復(fù)發(fā)、無對側(cè)浸潤性乳腺癌、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)或任何原因?qū)е碌乃劳觥?/span>
近日，KATHERINE試驗(yàn)的最終結(jié)果發(fā)表于NEJM，研究結(jié)果表明，恩美曲妥珠單抗輔助治療可將侵襲性疾病或死亡長期風(fēng)險(xiǎn)降低46%，并有效改善OS，7年OS率預(yù)估為89.1%。研究結(jié)果所提供的長期隨訪數(shù)據(jù)，支持了2019年發(fā)布的3年初步隨訪結(jié)果，證實(shí)了恩美曲妥珠單抗是新輔助治療后存在殘留病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者的有效輔助治療措施。研究第一作者兼通訊作者，來自匹茲堡大學(xué)/UPMC希爾曼癌癥中心的Charles E. Geyer, Jr教授表示：“KATHERINE試驗(yàn)是一項(xiàng)具有里程碑意義的臨床試驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)了恩美曲妥珠單抗具有很高的抗腫瘤活性，因此，我們研究結(jié)果的報(bào)告時(shí)間比最終預(yù)設(shè)的時(shí)間要更早。這項(xiàng)研究結(jié)果也改變了全球HER2陽性早期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療策略”。KATHERINE試驗(yàn)納入了1486例符合入組條件的HER2陽性早期乳腺癌患者，患者均接受了至少6個(gè)周期的新輔助化療，包括至少9周的紫杉烷化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療，新輔助治療后存在殘留病灶。手術(shù)后，研究人員將患者以1：1的比例隨機(jī)分配接受曲妥珠單抗標(biāo)準(zhǔn)輔助治療（6 mg/kg，靜脈注射，每3周一次）或恩美曲妥珠單抗（3.6 mg/kg，靜脈注射，每3周一次），共14個(gè)周期。恩美曲妥珠單抗組和標(biāo)準(zhǔn)輔助治療組中位隨訪時(shí)間分別為101.4個(gè)月（8.45年）和100.8個(gè)月（8.4個(gè)月）。截至2023年10月5日，恩美曲妥珠單抗組和標(biāo)準(zhǔn)輔助治療組分別有70.1%（521例）和62.0%（461例）的患者存活且留在試驗(yàn)中，12%（89例）和17%（126例）患者死亡。研究結(jié)果顯示，恩美曲妥珠單抗組和標(biāo)準(zhǔn)輔助治療組分別有19.7%（146例）和32.2%（239例）患者發(fā)生侵襲性疾病事件或死亡事件，侵襲性疾病或死亡長期風(fēng)險(xiǎn)降低了46%（HR=0.54，95%CI：0.44~0.66）。預(yù)估恩美曲妥珠單抗組和標(biāo)準(zhǔn)輔助治療組的7年iDFS率分別為80.8%和67.1%，恩美曲妥珠單抗組的iDFS率顯著提高了13.7%。進(jìn)一步亞組分析顯示，無論激素受體狀態(tài)、新輔助治療方案、手術(shù)時(shí)病理淋巴結(jié)狀態(tài)、年齡、種族、疾病嚴(yán)重程度等情況如何，恩美曲妥珠單抗組的優(yōu)勢始終存在，發(fā)生侵襲性疾病事件或死亡事件風(fēng)險(xiǎn)整體降低約50%。恩美曲妥珠單抗組和標(biāo)準(zhǔn)輔助治療組7年OS率分別預(yù)估為89.1%和84.4%，恩美曲妥珠單抗組7年OS率高出4.7%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34%（HR=0.66，95%CI：0.51~0.87，P=0.0003）。安全性方面，本次數(shù)據(jù)截止時(shí)與首次數(shù)據(jù)截止時(shí)（2018年7月25日）所報(bào)告的不良事件發(fā)生率和嚴(yán)重情況均類似。整個(gè)試驗(yàn)期間，恩美曲妥珠單抗組和標(biāo)準(zhǔn)輔助治療組分別有26.1%（193例）和15.7%（113例）患者發(fā)生3級或以上不良事件；分別有12.7%（94例）和8.1%（58例）患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件。總之，相比于2019年公布的數(shù)據(jù)，本次研究發(fā)現(xiàn)恩美曲妥珠單抗持續(xù)改善了iDFS，且OS也顯著改善，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。據(jù)匹茲堡大學(xué)的公開新聞稿，Charles E. Geyer, Jr教授團(tuán)隊(duì)目前在還探索另一款靶向HER2的ADC藥物——德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan）用于其他類型乳腺癌患者中的效果，如HER2低表達(dá)乳腺癌患者，這部分患者應(yīng)用其他HER2靶向藥物的治療效果不如HER2高表達(dá)患者。“作為研究腫瘤的學(xué)者，我們很難滿足于現(xiàn)狀，除非乳腺癌患者治療后，可達(dá)到100%無癌的生存結(jié)局”，Charles E. Geyer, Jr教授表示道。讓我們共同期待生物醫(yī)藥界攜手研發(fā)出更多能夠提高乳腺癌患者臨床結(jié)局的藥物，以挽救更廣泛的患者群體。
