近日，Biohaven公布了其下一代蛋白降解劑BHV-1400治療IgA腎病（IgAN）的Ⅰ期臨床試驗數據，最低劑量組的BHV-1400就可實現快速、深度的Gd-IgA1水平降低，并且具有良好的安全性和耐受性。
基于此數據，Biohaven計劃將其直接推上III期臨床。
BHV-1400是Biohaven開發的一種Gd-IgA1降解劑，基于該公司的胞外蛋白降解劑技術平臺MoDE開發，旨在選擇性降解Gd-IgA的同時保留正常的IgA。IgA腎病（IgAN）是一種慢性腎病，主要病因是糖基缺陷型IgA1（Gd-IgA1）抗體在腎小球系膜區的異常沉積。IgAN在不同國家/地區的發病率差異較大，其中亞洲國家發病率較高，中國每年IgAN發病率約為50/百萬人。Biohaven在新聞稿中所稱，BHV-1400的降解效果是目前針對Gd-IgA1藥物中前所未有的，最低劑量給藥BHV-1400（125mg）后4小時內便能夠將Gd-IgA1降低60%，8小時內最大降幅超過70%。且單次給藥后，BHV-1400對Gd-IgA1的降解效果能持續數天。而對比Vertex的雙重BAFF/APRIL拮抗劑Povetacicept，需要4天才能實現約10%的Gd-IgA1的降幅，大冢制藥的抗APRIL藥物Sibeprenlimab在4周后才可實現約60%的降幅。BHV-1400安全性與耐受性良好，未觀察到任何劑量限制性毒性（DLT），未見白細胞計數或免疫球蛋白（IgG、IgA、IgE、IgM）水平的臨床顯著變化，以及未見肝功能、白蛋白、膽固醇等指標出現明顯異常。Biohaven計劃在完成I期試驗后，通過加速審批路徑進入III期臨床階段。BHV-1400由Biohaven開發，去年Biohaven被輝瑞以116億美金收購后，又原地拆分出一家仍以Biohaven名稱運營的新公司。不同于PROTAC通過蛋白酶體作用于胞內蛋白靶標，Biohaven的MoDE平臺旨在通過將蛋白運送到溶酶體來實現對胞外蛋白的靶向降解。MoDE的一端特異性結合致病性蛋白，另一端結合肝細胞上的ASGPR，ASGPR可以將與其結合的致病性蛋白內吞到細胞內，最終被轉運到溶酶體中被溶酶體蛋白酶所降解。基于該平臺，Biohaven已開發了四條管線，BHV-1310、BHV-1300、BHV-1400、BHV-1600，其中三條管線已進入Ⅰ期臨床階段。BHV-1300是一種IgG降解劑，是該平臺開發的首個分子，被開發用于治療類風濕性關節炎和Graves病。根據最近報告I期臨床數據顯示，最低劑量的BHV-1300可將致病性IgG水平降低60%，此外，血漿中IgG3水平第4周仍得到維持。BHV-1300的安全性和耐受性良好，未觀察到對白蛋白或肝功能的顯著影響，也未見膽固醇水平升高。所有不良事件（AEs）均為輕度，無因藥物相關不良事件而中斷治療的情況。公司預計將在今年年中啟動II期臨床試驗。BHV-1600是一種β1AR的降解劑，被開發用于治療圍產期心肌病。在BHV-1600Ⅰ期臨床的前兩個劑量組中，未見白細胞計數或免疫球蛋白（IgG、IgA、IgE、IgM）水平的臨床顯著變化，并且耐受性良好，未見肝功能、白蛋白、膽固醇等指標出現異常。BHV-1310也是一種IgG降解劑，被開發用于于治療重癥肌無力，已經獲得FDA的IND批準，Biohaven計劃今年上半年啟動Ⅰ期臨床。https://ir.biohaven.com/news-releases/news-release-details/biohaven-highlights-portfolio-progress-innovation-andhttps://www.biohaven.com/pipeline/
