近期，全球細胞和基因療法（CGT）領域迎來系列進展。Sana Biotechnology公司開發的同種異體原代胰島細胞療法UP421在未對患者進行免疫抑制的情況下，被成功移植到一名1型糖尿病患者身上，實現了成功存活并能正常發揮功能。體內基因編輯領域迎來重要里程碑，首個通過基因編輯，在肝臟細胞的DNA中插入整個基因的嬰兒在接受治療后12周獲得完全臨床緩解。RheumaGen公司宣布完成1500萬美元的A輪融資，所得資金將用于支持其用于治療類風濕性關節炎的一次性、治愈性療法RG0401的1期臨床試驗。本文將節選其中部分重要進展做簡單介紹，僅供讀者參閱。
———?研發進展?———
◇ Capricor Therapeutics公司宣布，已完成向美國FDA提交生物制品許可申請（BLA），尋求完全批準其在研細胞療法deramiocel（CAP-1002），用于治療確診為杜氏肌營養不良（DMD）相關心肌病的患者。根據新聞稿，如果獲批，deramiocel將成為用于治療DMD相關心肌病的首個獲批療法。Deramiocel是一種同種異體細胞療法，它們由心臟來源細胞（CDCs）組成，CDCs是一種含有心臟祖細胞的特殊細胞群。它們通過釋放包含微RNA、非編碼RNA和蛋白的外泌體，改善DMD患者肌肉瘢痕或纖維化、以及心臟功能。Deramiocel還顯示出有效的免疫調節活性，可能促進細胞再生。支持此次BLA的HOPE-2開放標簽擴展（OLE）研究的三年數據顯示，接受deramiocel治療患者的心臟和骨骼肌功能在三年期間趨于穩定，且deramiocel長期治療具有良好的安全性。◇ Sana Biotechnology公司宣布，其研究者發起的“first-in-human”試驗取得了初步成果。分析顯示，一名1型糖尿病患者在未接受免疫抑制的情況下，成功移植了該公司開發的同種異體原代胰島細胞療法UP421。移植后四周的分析顯示，胰島β細胞成功存活并正常發揮功能，通過檢測血液中C肽（C-peptide）的存在得以驗證。UP421是一款利用Sana的低免疫性（HIP）技術，對同種異體原代胰島細胞進行工程化改造后生成的細胞療法。根據新聞稿，這項研究首次證明，同種異體移植物可在具有完全免疫能力的個體中實現存活，無需依賴免疫抑制或免疫保護裝置。◇ iECURE公司報告了正在進行中的1/2期臨床試驗OTC-HOPE中的首例嬰兒患者的初步研究結果。該研究旨在評估體內基因編輯療法ECUR-506，用于治療新生兒發病的鳥氨酸氨甲酰轉移酶（OTC）缺乏癥的療效和安全性。試驗結果顯示，這名嬰兒接受ECUR-506治療后總體耐受性良好。在單次給藥最低劑量的ECUR-506治療后12周獲得完全臨床緩解。該患者停止使用氨清除藥物，且每日平均蛋白質攝入量增加至符合年齡標準的水平。增加蛋白質攝入后患者耐受良好，平均氨水平保持在正常范圍內，并較治療前水平有所降低。新聞稿表示，該患者是首個通過基因編輯，在肝臟細胞的DNA中插入整個基因的嬰兒，代表著體內基因編輯領域的重要里程碑。ECUR-506依賴于使用兩種攜帶不同有效載荷但具有相同衣殼的腺相關病毒（AAV）載體。一種攜帶ARCUS核酸酶，靶向已被充分研究的PCSK9基因位點進行基因編輯，另一種是供體載體，用于插入功能性OTC基因。iECURE已從Precision BioSciences獲得ARCUS核酸酶的許可，用于開發ECUR-506。在PCSK9位點的基因編輯為安全插入OTC基因提供了潛在路徑，從而可能實現功能性基因的永久表達。◇ BrainChild Bio公司宣布推進其針對免疫檢查點B7-H3的自體嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法BCB-276的臨床開發計劃，用于治療一種無法治愈的小兒腦腫瘤——彌漫性內源性腦橋膠質瘤（DIPG）。發表在《自然-醫學》雜志上的1期臨床試驗結果顯示，21名DIPG患者從確診到死亡的中位時間為19.8個月。3名在疾病進展前開始接受CAR-T治療的患者分別在確診后的44.6個月、45.6個月和52.5個月時仍然存活。這些初步數據表明，與目前的標準治療相比，DIPG患者（包括進展前和進展后接受BCB-276治療的患者）的總生存期有了顯著提高。目前的標準治療僅限于姑息性局灶性放射治療，中位生存期為8-11個月。初步安全性分析表明，作為一種門診治療方案，重復的腦室內（ICV）BCB-276給藥的耐受性良好，且無需進行淋巴清除化療。◇ Genascence公司宣布，其用于評估在研基因療法GNSC-001治療膝骨關節炎（OA）的1b期臨床試驗DONATELLO取得了積極的安全性和生物標志物中期結果。隨訪6個月的分析數據顯示，所有測試劑量的安全性和耐受性均可接受。生物標志物數據也令人鼓舞，滑液中平均白細胞介素1受體拮抗劑（IL-1Ra）的表達達到并維持了目標水平。此外，短期（3天）類固醇治療的免疫調節支持更高水平的轉基因表達。GNSC-001是一款使用重組AAV表達編碼IL-1Ra蛋白轉基因的基因療法。IL-1Ra蛋白是一種阻斷IL-1信號傳導的天然蛋白。IL-1被認為是介導骨關節炎疾病發生的關鍵因子，可導致炎癥、關節痛和軟骨損害。GNSC-001旨在通過一次注射到關節中，提供長期持久的IL-1信號通路抑制。◇ Solid Biosciences公司宣布，美國FDA已批準其用于治療弗里德賴希共濟失調（FA）的新型基因治療候選藥物SGT-212的IND申請。SGT-212是一種基于重組AAV的基因替代療法，旨在通過雙重給藥途徑（齒狀核內輸注和靜脈輸注）遞送全長人共濟蛋白（frataxin，Fxn），以分別提高小腦齒狀核和心肌細胞中的Fxn水平。Fxn水平的恢復有望修復神經元和心肌細胞中潛在的線粒體功能障礙，從而解決該病的神經和心臟表現。該公司預計于2025年下半年啟動1b期臨床試驗。◇ 中國國家藥監局（NMPA）官網宣布，通過優先審評審批程序附條件批準鉑生卓越生物科技（北京）有限公司申報的艾米邁托賽注射液（商品名：睿鉑生）上市，用于治療14歲以上消化道受累為主的激素治療失敗的急性移植物抗宿主病（aGVHD）。公開資料顯示，艾米邁托賽注射液是鉑生生物研發的人臍帶間充質干細胞注射液。該項上市申請此前已經被NMPA藥品審評中心（CDE）納入優先審評。◇ EsoBiotec公司與Pregene Biopharma共同宣布，其在中國進行的一項由研究者發起的臨床試驗（IIT）已完成首例患者給藥，該研究旨在評估ESO-T01治療復發/難治性多發性骨髓瘤的安全性、耐受性和初步臨床活性。ESO-T01是一種免疫屏蔽（immune shielded）的慢病毒載體，能在體內特異性地將T淋巴細胞重編程為高效的BCMA靶向CAR-T細胞。初步的臨床觀察表明，在不進行淋巴細胞清除的情況下，初始劑量的ESO-T01即可實現高水平的T細胞重編程和CAR-T細胞擴增。在單次給藥ESO-T01后的第28天，首例接受治療患者的骨髓中未檢測到癌細胞。
———?融資、合作、M&A?———
◇ A2 Biotherapeutics公司宣布完成8000萬美元的C輪融資，所得資金將用于資助公司的三項臨床開發計劃，以及推進基于其專有Tmod平臺技術的CAR-T細胞療法產品線。Tmod平臺是一種結合了兩種受體（激活劑和阻斷劑）的精準靶向細胞系統，激活劑能夠識別觸發腫瘤細胞破壞的抗原，而阻斷劑則識別保護正常細胞的抗原。該技術能夠精確區分腫瘤與正常組織，確保免疫細胞僅攻擊腫瘤細胞，從而實現個體化和高效的治療效果。該公司目前正在開展兩項1/2期臨床研究，一項是靶向癌胚抗原（CEA）的A2B530用于治療胰腺癌、肺癌和結直腸癌的EVEREST-1研究，還有一項是靶向間皮素（MSLN）的A2B694用于治療胰腺癌、卵巢癌、肺癌、結直腸癌和間皮瘤的EVEREST-2研究。這兩項研究的患者都是經過BASECAMP-1研究篩選后被納入的。BASECAMP-1研究利用人工智能（AI）支持的精準診斷，能夠作為一種具有成本效益的高收益方法，為該公司所有的臨床研究確定合格的患者。◇ XyloCor Therapeutics公司宣布完成6750萬美元的B輪融資，所得款項將用于支持其一次性基因療法XC001（encoberminogene rezmadenovec）的兩項隨機、雙盲2期臨床試驗。XC001旨在促進心臟中的新血管，這些血管將繞過患病血管并改善血液流動。該療法通過一次性局部給藥策略來避免在其他基因療法中觀察到的毒性問題。這種方法使XC001能夠在心臟中實現更高的基因表達，同時最大限度地減少全身載體循環和相關副作用。該公司近期發表的1/2期臨床試驗（EXACT-1）的積極結果表明，XC001具有通過減少缺血負擔來緩解難治性心絞痛患者胸痛的潛力。該公司計劃于2025年開展兩項研究，一項為XC001治療難治性心絞痛的2b期臨床試驗EXACT-2，該試驗采用了通過新型注射導管進行心內膜給藥的非手術新方法，還有一項為XC001作為冠狀動脈旁路移植手術（CABG）的輔助治療的2期試驗。◇ 致力于編輯人類白細胞抗原（HLA），以改變自身免疫力的RheumaGen公司宣布完成了1500萬美元的A輪融資。這筆資金將支持公司完成其用于治療耐藥或難治性類風濕性關節炎的主打項目RG0401的1期臨床試驗。作為一次性的治愈性治療，RG0401通過對HLA基因的DNA標記進行精確編輯，從而將患者有害的HLA等位基因轉變為健康的HLA等位基因，以防止T細胞激活慢性自身免疫反應。該療法不僅能阻止細胞和組織退化，還能阻止整個疾病進程。◇ Senti Biosciences公司宣布從Celadon Partners獲得約1000萬美元的額外投資，作為之前宣布的PIPE融資輪的補充。這筆追加資金使本輪融資總額達到4760萬美元，所得款項將用于資助其主打項目SENTI-202的繼續開發和擴大生產、其他研發活動以及一般公司用途。SENTI-202是一種邏輯門控的現貨型CAR-NK細胞療法候選產品，旨在選擇性靶向并清除表達CD33和/或FLT3的血液惡性腫瘤，同時避免殺傷健康骨髓細胞。在截至2024年9月19日的初步臨床數據中，3名急性髓系白血病（AML）患者中有2名達到了完全緩解（CR）。◇ 超小型基因剪刀技術生物科技公司GenKOre宣布獲得了100億韓元投資。自2019年9月成立以來，GenKOre已累計吸引307億韓元投資，其中包括種子輪（36億韓元）和A輪（171億韓元）。GenKOre正在開發基于TaRGET（微小核酸酶、基于增強RNA的基因組編輯技術）的罕見疾病基因治療方法，TaRGET是一種超小基因剪刀技術。TaRGET基因剪刀比現有的Cas9小40%，在藥物遞送方面具有潛在優勢。◇ Verismo Therapeutics公司宣布與一家非營利性基金會——濾泡淋巴瘤創新研究所（IFLI）建立戰略合作伙伴關系，IFLI將在未來三年內投資405萬美元（59億韓元），用于加速其候選CAR-T細胞療法SynKIR-310的臨床開發。SynKIR-310用于治療復發/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤的1期臨床試驗正在美國開展，預計將招募18名患者，持續到2028年12月。◇ 藝妙神州宣布正式完成數億元人民幣的E輪融資，所得資金將用于支持公司首款原研CAR-T新藥IM19在治療晚期淋巴瘤方面的商業化布局，為患者提供全新的治療選擇，此外還將加快公司包括血液腫瘤、實體腫瘤以及自身免疫性疾病等重大疾病領域新工藝新產品的研發和臨床進程。◇ 金唯科宣布完成數千萬元階段性融資，所得資金將加速推進AAV基因治療管線的臨床轉化與商業化進程，為遺傳疾病患者帶去治愈希望。該公司的產品管線布局在眼科疾病、神經肌肉疾病、遺傳代謝疾病等領域，首發管線JWK001項目已獲批注冊臨床并已進入臨床1/2期研究階段，另有多個在研管線進入IIT階段。
