維基·W·瓊斯（Vicki W. Jones）是一名多發性骨髓瘤（MM）患者，通過持續不斷地接受各種治療，她已經帶癌生存了超過20年。自最近一次復發以來，瓊斯一直在使用一種名為talquetamab的雙特異性抗體療法，這款療法目前在她身上效果良好，并且她還很幸運地沒有出現任何副作用。早在2019年時，瓊斯就關注到了這款尚處于早期開發階段的新型免疫療法。在2023年8月美國FDA加速批準了該療法后，瓊斯幾乎是最早從這款療法中獲益的一批患者之一。那么，talquetamab到底有何獨特之處呢？在今天的文章中，我們將通過瓊斯的故事為大家介紹這款專門針對復發/難治性MM（RRMM）的創新療法——talquetamab。
2004年，51歲的瓊斯在定期體檢中被查出血液指標有異常。在血液科進行多次復查后，醫生確診瓊斯患上了一種名為多發性骨髓瘤的血液癌癥。盡管醫生告訴瓊斯，數據顯示，大約有51%的患者能夠活過5年，但”癌癥“這個字眼依舊令瓊斯恐慌不已。在她的想象中，得了這么嚴重的病，即使僥幸活過了5年，她的生活肯定也會變得毫無質量可言。盡管心情沮喪到了頂點，瓊斯還是接受了治療，先是化療，接著是干細胞移植。化療的副作用令瓊斯苦不堪言，好在幾個月后，病情的緩解加上家人堅定的支持令瓊斯重新燃起了求生的斗志，她想要直面這個強大的“對手”。從那時起，瓊斯開始認真了解和學習關于多發性骨髓瘤的各種資料，向醫生咨詢每一個能想到的問題，并積極參加各種線上和線下的研討會。對這種疾病的了解每多一分，瓊斯心里的恐懼就會減少一分。
資料顯示，多發性骨髓瘤是一種起源于骨髓的血液系統惡性腫瘤，其特征是骨髓內的漿細胞發生癌變后迅速擴散，并以癌細胞取代骨髓中的正常細胞。這種疾病可能會影響患者的多個器官或系統，導致患者出現疲勞、疼痛、呼吸困難、活動不便、腎功能損害、骨病、血液疾病和頻繁的感染。這不僅影響了患者的生理健康，還將極大地改變他們的精神健康和社會生活狀態。在多發性骨髓瘤的治療過程中，其臨床病程有一個特點就是它會隨著時間的推移而復發，患者保持無進展的時間周期也會隨著每次復發而縮短。瓊斯的病程也是如此，在初次治療獲得了部分緩解后，她的癌癥毫無懸念地復發了。但幸運的是，瓊斯確診時已處于一個癌癥研究進展日新月異的時代，針對RRMM的治療也獲得了許多突破，包括1990年代出現的免疫調節劑（IMiD）、2000年代出現的蛋白酶體抑制劑以及2010年代出現的單克隆抗體療法。瓊斯每一次復發時，恰好都有新的MM療法獲批上市，而她每次都能非常幸運地從這些新藥中獲益，持續緩解的時間長達1-4年不等。對于自己能如此長久地帶癌生存，瓊斯表示：“我很幸運，癌癥研究的進展總是比我的疾病發展得更快。對此，我非常感激。”像瓊斯一樣從這些新療法中獲益的患者還有很多。根據美國國家癌癥研究所的數據，自1992年起，三十多年來骨髓瘤患者的死亡率呈逐年穩步下降的趨勢，該病患者最新的5年生存率已提高至61.1%。不過，截至目前，仍然沒有一種療法能夠徹底治愈MM。所以一直以來，瓊斯都把其治療目標放在盡可能與癌癥更好地共存上，她時刻關注著MM治療領域的新動向，以便為自己下一次復發時的用藥選擇早做打算。2019年，在一次科學會議上，一款名為talquetamab的雙特異性抗體引起了瓊斯的注意。Talquetamab是一款靶向T細胞表面表達的CD3受體和G蛋白偶聯受體家族C組5成員D（GPRC5D）的雙特異性抗體，由強生（Johnson & Johnson）旗下楊森（現名為強生創新制藥）公司開發，用于治療MM。該抗體靶向的GPRC5D是一種在MM細胞表面大量存在，但在其它免疫細胞（如正常B細胞、T細胞、自然殺傷細胞等）和外周血中其他類型的細胞上幾乎不出現的受體，這使得GPRC5D具有成為MM治療靶點的潛力。從機制上來說，相比于單特異性抗體，talquetamab能夠把MM細胞和免疫系統中的T細胞拉到一起，幫助T細胞更容易找到并摧毀癌細胞。在臨床前實驗中，talquetamab的確只針對表達GPRC5D的MM細胞進行攻擊。而在移植了人類MM細胞的小鼠體內，talquetamab也顯示出強大的抗腫瘤活性。它可以阻止腫瘤生長，甚至使已經形成的腫瘤縮小或消失。基于這些積極結果，楊森公司于2018年將talquetamab推入了臨床試驗階段，啟動了首個1/2期臨床試驗，針對RRMM。2020年12月，楊森公司首次公布了talquetamab的臨床試驗結果，該療法顯示出了可喜的臨床活性。在接受2期臨床試驗推薦劑量talquetamab皮下注射治療的MM患者中，有69%獲得了緩解，其中包括39%獲得了非常好的部分緩解的患者。在9名對3種不同前期療法產生耐藥的患者中，6名患者獲得了緩解，還有2名對5種不同前期療法產生耐藥的患者也全部獲得了緩解。在首次公布臨床試驗結果后，楊森公司每半年便會公布一次更新的隨訪結果，結果始終保持積極。而在2022年年底的美國血液學會（ASH）年會上，talquetamab的新數據更是令一眾與會者驚嘆不已。在這項研究中，研究人員招募了288名此前已經接受過至少4線治療的RRMM患者，其中有超過70%的患者在接受talquetamab的治療后獲得了緩解，近40%的患者甚至實現了完全緩解。這個數字與當時其它已獲批的用于治療RRMM的雙特異性抗體療法不相上下，確實給很多與會者留下了較為深刻的印象。然而，令talquetamab在眾多療法中脫穎而出的原因并不僅限于此。自2020年以來，靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的抗體偶聯藥物（ADC）、雙特異性抗體和嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法在RRMM治療領域取得了快速進展，多款療法獲得了美國FDA的批準，并成為了此類患者的重要后線治療選擇。可惜的是，它們仍未能夠實現MM的完全治愈。對于RRMM患者而言，依舊迫切需要具有不同作用機制的新療法，以再次拓寬其后線治療選擇。基礎研究表明，盡管GPRC5D和BCMA在MM細胞上的表達情況相似，但GPRC5D的表達并不依賴于BCMA。令人感到高興的是，研究人員發現在經過BCMA靶向治療后復發的患者（其腫瘤細胞上的BCMA可能已丟失，從而導致患者對BCMA靶向療法耐藥）中，GPRC5D在漿細胞上的表達仍然保持穩定。也就是說，對那些已對BCMA靶向治療不再有應答的患者來說，GPRC5D靶向療法很可能成為一種新的、有效的治療選擇。這也是瓊斯從talquetamab剛進入臨床試驗就開始持續關注這款療法的原因。在這項臨床試驗中，一部分受試者是對BCMA靶向治療（CAR-T療法和/或雙特異性抗體治療）沒有應答或接受治療后復發的MM患者，talquetamab在這類患者中的總緩解率同樣很高，達到了64.7%，有35.3%的患者實現了完全緩解。這令很多臨床醫生興奮不已，如果talquetamab上市，將有機會為很多處于最后一線治療的患者增加再次獲得緩解的可能性。基于這項研究的積極結果，楊森公司于2022年12月向美國FDA遞交了talquetamab用于治療RRMM的生物制品許可申請（BLA）。在此之前，talquetamab已獲得了多家監管機構的資格認定，包括歐洲藥品管理局（EMA）授予的PRIME資格，以及美國FDA授予的孤兒藥資格和突破性療法認定（BTD）。2023年8月，talquetamab先后在美國和歐盟獲得了加速批準和有條件上市許可，用于治療RRMM成人患者。在中國，talquetamab也被中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）納入了突破性治療品種，并獲得了優先審評。瓊斯可以說是在talquetamab上市后最早從這種療法中獲益的患者之一了。在對一款BCMA靶向ADC治療耐藥復發后，她再一次幸運地等到了talquetamab的上市。因其多年以來對這款療法的持續關注，talquetamab一經批準，她就第一時間向自己的腫瘤醫生推薦了這款新療法，醫生也非常支持她的選擇。2023年10月，瓊斯順利開始了新的治療旅程。由于GPRC5D也存在于皮膚和指甲等角化組織上，talquetamab有可能會導致免疫系統攻擊這些部位，進而引發指甲和皮膚異常的副作用。因此，醫生要求她在醫院接受為期10天的密切監測。幸運的是，瓊斯在整個過程中沒有出現任何嚴重的副作用。如今，瓊斯已經71歲了，每次照鏡子時，她都會驚嘆于自己竟然已經與這種無法治愈的癌癥共存了超過20年。為了將自己多年的治療經驗和希望傳遞給更多的MM患者，瓊斯現在還在一家非營利性的血液癌癥基金會擔任骨髓瘤健康指導師。作為多發性骨髓瘤治療領域發展的見證者和親歷者，瓊斯深深感激所有投身于該領域的工作者們，正是他們的不懈努力，才讓她和其他患者看到了更多的希望。當被問及還有什么愿望時，瓊斯堅定地表示：“我希望有一天這種惡疾能夠被徹底治愈。”隨著醫學的不斷進步，我們有理由相信，這一天一定會到來。
