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急性髓系白血病（AML）是成年人中最常見的白血病類型之一，每年在全球造成約10萬人死亡。AML病情發展迅速，如果不接受治療，患者將在幾周到幾個月內發展為重癥并死亡。根據美國國家癌癥中心的數據，這種疾病的5年生存率只有32%。

在AML患者中，FLT3是一種常見的基因突變。FMS樣酪氨酸激酶3（簡稱FLT3）在與配體結合被激活后，可以開啟一系列信號轉導通路，促進細胞的生長和增殖。正常狀態下，FLT3的信號轉導受到了嚴格控制；但在部分AML患者中，多種FLT3突變會破壞FLT3的自身抑制，激活下游信號通路，最終通過不受控的信號轉導促進腫瘤增殖。

基于這樣的機制，開發FLT3抑制劑成為科學界實現AML靶向治療的全新選擇。目前，已有多靶點激酶抑制劑midostaurin、第二代FLT3抑制劑吉瑞替尼（gilteritinib）和quizartinib等FLT3抑制劑獲批，用于AML的一線或二線治療。

對于已有的FLT3抑制劑，適應性耐藥是需要解決的問題。患者在接受這些藥物治療時，往往最初可以獲得良好的效果；但在緩解期之后，患者可能復發，患上難治性AML。而適應性耐藥的原因在于，經過治療后IRAK1和IRAK4的代償信號傳導上調，這種信號傳導促進了腫瘤的持續生長和增殖。

因此，為了提升治療的長期有效性，就需要對IRAK1和IRAK4進行有效的選擇性抑制，以盡可能阻斷這一關鍵的適應性耐藥途徑的信號傳導。

近期，由美國轉化科學推進中心（NCATS）領銜的合作團隊在一篇發表于ACS Medicinal Chemistry Letters的論文中，報道了IRAK1/4/泛FLT3激酶抑制劑的新進展。

此前，研究團隊已經報道了一系列咪唑并吡啶類IRAK-FLT3激酶抑制劑的優化工作。在最新研究中，作者從早先發現的工具化合物出發，以開發具有選擇性抑制作用的分子。研究團隊通過一系列官能團的替換，以及隨后對環胺部分的優化、吡咯烷和哌啶環不同位置的取代等，找到了3款表現出最佳效力和體外ADME特征的化合物（化合物27、29和31）。

接下來，作者對這3種化合物進行了進一步分析，證實它們均能有效、完全抑制IRAK1/4的下游信號產生，并且有效抑制了FLT3突變腫瘤細胞系的生長。

進入動物試驗后，其中的化合物31在在大鼠藥代動力學實驗中，顯著改善了藥代動力學曲線，使得清除率大幅降低、口服暴露顯著改善。而在AML小鼠異種移植模型中，化合物31表現出與第二代FLT3抑制劑gilteritinib相當的效力。

論文指出，該研究報道了一系列咪唑吡啶IRAK-FLT3抑制劑的發現和優化工作，其中關鍵化合物31對IRAK1、IRAK4和FLT3表現出有效的選擇性抑制作用，具有良好的藥代動力學特性。目前，對這一系列化合物的進一步優化正在進行中。

研究機構列表：美國轉化科學推進中心（NCATS）、藥明康德、辛辛那提兒童醫院醫學中心、Kurome Therapeutics、弗雷德里克國家癌癥研究實驗室。