在即將過(guò)去的2024年，寡核苷酸療法迎來(lái)重磅突破性進(jìn)展，如靶向載脂蛋白C-III（APOC3）以降低甘油三酯的“first-in-class”反義寡核苷酸（ASO）療法olezarsen首次獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。作為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，寡核苷酸療法在心血管代謝、自身免疫性疾病、癌癥等重大疾病領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。
寡核苷酸療法的相關(guān)臨床研究進(jìn)展不少發(fā)表于權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊，如《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）、《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）等。《醫(yī)學(xué)新視點(diǎn)》為您盤點(diǎn)今年以來(lái)在醫(yī)學(xué)權(quán)威期刊發(fā)表的相關(guān)寡核苷酸療法臨床研究（不含綜述、病例報(bào)告等類型），以饗讀者。
寡核苷酸療法方興未艾，如您對(duì)此感興趣，掃描下方二維碼，將有機(jī)會(huì)獲得由藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)整理出品的《核酸和多肽類療法2024年度盤點(diǎn)》。白皮書囊括全球已獲批療法及2025年即將獲批療法盤點(diǎn)、大型藥企管線列表、融資新銳介紹等詳盡信息。
降脂水平至少80%！靶向Lp(a)的降脂藥zerlasiran安全有效
脂代謝異常被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病（ASCVD）發(fā)生與發(fā)展的致病性危險(xiǎn)因素。脂蛋白（a）——Lp（a）是近年來(lái)證據(jù)較多且備受關(guān)注的脂類相關(guān)因素之一，很可能是心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)的潛在靶點(diǎn)之一。Zerlasiran是一種旨在降低機(jī)體Lp（a）生產(chǎn)的siRNA，可通過(guò)靶向降解LPA基因轉(zhuǎn)錄的mRNA來(lái)降低Lp（a）的產(chǎn)生。發(fā)表于JAMA一項(xiàng)1期研究表明，以30天為間隔給予zerlasiran 200 mg或以60天為間隔給予zerlasiran 300 mg和450 mg，在不同時(shí)間點(diǎn)內(nèi)，可使Lp（a）濃度最大降幅超過(guò)97%（450 mg劑量），直到第201天開始逐漸減弱，Lp(a)濃度較基線分別降低60%、90%和89%。這意味著zerlasiran能夠在不頻繁給藥的前提下降低Lp（a）濃度，最高降脂效果近乎100%，且效果可維持近7個(gè)月，且安全性良好，患者耐受性佳。基于1期臨床試驗(yàn)令人驚喜的結(jié)果，研究人員啟動(dòng)了zerlasiran的2期試驗(yàn)，研究結(jié)果同樣發(fā)表于JAMA。2期試驗(yàn)顯示，無(wú)論是300 mg（16周或24周一次）還是450 mg（24周一次）的zerlasiran，在用藥36周內(nèi)均可使Lp（a）水平降低至少80%，且首次給藥后60周內(nèi)均可觀察到Lp（a）水平的持續(xù)降低，重復(fù)給藥也未增加安全性問(wèn)題，研究結(jié)果支持開展3期臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步驗(yàn)證zerlasiran的療效和安全性。
每季度一針強(qiáng)效降血脂，甘油三酯最大降幅可達(dá)80%！
甘油三酯水平升高與心血管事件和急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。APOC3和血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）均是降低甘油三酯和減少心血管疾病的潛在治療靶點(diǎn)。Zodasiran是一種針對(duì)肝臟中ANGPTL3表達(dá)的RNAi療法。發(fā)表于NEJM的一項(xiàng)研究顯示，每季度一針不同劑量zodasiran可顯著降低混合型高脂血癥患者的甘油三酯水平，降幅最大可達(dá)63%（治療24周時(shí)），此外zodasiran還同時(shí)降低了低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白B、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等指標(biāo)水平，三者最大降幅分別為19.9%、10.9%和24.5%。Plozasiran則是一款靶向APOC3基因的siRNA療法，在降低混合型高脂血癥患者甘油三脂水平上也有著不俗的表現(xiàn)。發(fā)表于NEJM的研究結(jié)果顯示，每季度或半年一次的不同劑量plozasiran用藥24周后，甘油三酯降幅在44.2%~62.4%。在非HDL-C、載脂蛋白B和LDL-C水平方面，不同劑量plozasiran可達(dá)到的最大降幅分別為24.2%、19.1%和13.6%。此外，在家族性乳糜微粒血癥綜合征（一種嚴(yán)重的罕見遺傳病，可能由不同的單基因突變所引起。患者具有極高的甘油三酯水平，通常超過(guò)880 mg/dL，進(jìn)而導(dǎo)致各種嚴(yán)重的臨床癥狀）患者中，使用plozasiran僅1個(gè)月后，其中位甘油三酯水平就顯著降低至指南規(guī)定的急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)閾值以下，治療第10個(gè)月時(shí)，甘油三酯最大降幅可達(dá)80%。為期12個(gè)月的治療期間（每季度一次），患者的中位甘油三酯水平獲得維持。該研究結(jié)果發(fā)表于NEJM。Olezarsen為靶向APOC3 mRNA的反義寡核苷酸，可每月皮下注射一次。發(fā)表于NEJM的BRIDGE-TIMI 73a試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于中度高甘油三酯血癥合并心血管風(fēng)險(xiǎn)升高或重度高甘油三酯血癥患者，不同劑量的olezarsen均可顯著降低甘油三酯水平，最大降幅可達(dá)60.9%。治療6個(gè)月時(shí)，接受olezarsen治療的患者中均有較高比例人群甘油三酯水平＜150 mg/dL（正常參考值的普遍接受臨床閾值）。
RNAi療法一次給藥，可持續(xù)降壓長(zhǎng)達(dá)半年！
除血脂異常外，高血壓也是導(dǎo)致心血管疾病發(fā)病和死亡的主要危險(xiǎn)因素之一。Zilebesiran是一種RNAi療法，靶向肝臟血管緊張素原的合成。發(fā)表于JAMA的KARDIA-1的2期試驗(yàn)結(jié)果顯示，在輕度至中度高血壓（定義為暫停降壓藥治療后日間平均動(dòng)態(tài)收縮壓為135 mmHg~160 mmHg）成人患者中，每季度或每半年zilebesiran給藥可作為一種有效的降壓治療方法，動(dòng)態(tài)收縮壓降幅在7.3 mmHg~10.0 mmHg。
每3個(gè)月一針，顯著降低“淀粉心”患者死亡和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)
轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）是一種由“轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）”錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致其在組織（包括心臟、神經(jīng)、胃腸道和肌肉骨骼組織）中異常沉積引起的疾病。ATTR心肌病患者確診后生存期一般僅有2~6年，患者治療選擇十分有限。Vutrisiran是一款皮下給藥的RNAi療法，正在開發(fā)用于治療ATTR淀粉樣變性，包括hATTR和wtATTR淀粉樣變性。
