成人午夜又粗又硬又长_鲁一鲁AV2019在线_欧美深深色噜噜狠狠yyy_www.91色.com_色影音先锋av资源网_特级做A爰片久久毛片A片喷水_99精品无人区乱码1区2区3区_国产人妻久久精品一区_欧美午夜精品久久久久久浪潮_av免费无码天堂在线_蜜桃色欲AV久久无码精品软件_日美一级毛片_久久久久久久久性潮_国产乱对白精彩_日韩精品免费一区二区_亚洲欧美精品在线_无码国产69精品久久久久_开心五月综合激情综合五月_干一夜综合_亚洲中文有码字幕日本

在即將過去的2024年，寡核苷酸療法迎來重磅突破性進展，如靶向載脂蛋白C-III（APOC3）以降低甘油三酯的“first-in-class”反義寡核苷酸（ASO）療法olezarsen首次獲得美國FDA批準上市。作為生物醫學領域研究的熱點，寡核苷酸療法在心血管代謝、自身免疫性疾病、癌癥等重大疾病領域有著廣闊的應用前景。

寡核苷酸療法的相關臨床研究進展不少發表于權威醫學期刊，如《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）、《美國醫學會雜志》（JAMA）等。《醫學新視點》為您盤點今年以來在醫學權威期刊發表的相關寡核苷酸療法臨床研究（不含綜述、病例報告等類型），以饗讀者。

脂代謝異常被認為是動脈粥樣硬化心血管疾病（ASCVD）發生與發展的致病性危險因素。脂蛋白(a)[Lp(a)]是近年來證據較多且備受關注的脂類相關因素之一，很可能是心血管殘余風險干預的潛在靶點之一。Zerlasiran是一種旨在降低機體Lp(a)生產的siRNA，可通過靶向降解LPA基因轉錄的mRNA來降低Lp(a)的產生。

發表于JAMA一項1期研究表明，以30天為間隔給予zerlasiran 200 mg或以60天為間隔給予zerlasiran 300 mg和450 mg，在不同時間點內，可使Lp(a)濃度最大降幅超過97%（450 mg劑量），直到第201天開始逐漸減弱，Lp(a)濃度較基線分別降低60%、90%和89%。這意味著zerlasiran能夠在不頻繁給藥的前提下降低Lp(a)濃度，最高降脂效果近乎100%，且效果可維持近7個月，且安全性良好，患者耐受性佳。

基于1期臨床試驗令人驚喜的結果，研究人員啟動了zerlasiran的2期試驗，研究結果同樣發表于JAMA。2期試驗顯示，無論是300 mg（16周或24周一次）還是450 mg（24周一次）的zerlasiran，在用藥36周內均可使Lp(a)水平降低至少80%，且首次給藥后60周內均可觀察到Lp(a)水平的持續降低，重復給藥也未增加安全性問題，研究結果支持開展3期臨床試驗，以進一步驗證zerlasiran的療效和安全性。

甘油三酯水平升高與心血管事件和急性胰腺炎風險增加相關。APOC3和血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）均是降低甘油三酯和減少心血管疾病的潛在治療靶點。

Zodasiran是一種針對肝臟中ANGPTL3表達的RNAi療法。發表于NEJM的一項研究顯示，每季度一針不同劑量zodasiran可顯著降低混合型高脂血癥患者的甘油三酯水平，降幅最大可達63%（治療24周時），此外zodasiran還同時降低了低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白B、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等指標水平，三者最大降幅分別為19.9%、10.9%和24.5%。

Plozasiran則是一款靶向APOC3基因的siRNA療法，在降低混合型高脂血癥患者甘油三脂水平上也有著不俗的表現。發表于NEJM的研究結果顯示，每季度或半年一次的不同劑量plozasiran用藥24周后，甘油三酯降幅在44.2%~62.4%。在非HDL-C、載脂蛋白B和LDL-C水平方面，不同劑量plozasiran可達到的最大降幅分別為24.2%、19.1%和13.6%。此外，在家族性乳糜微粒血癥綜合征（一種嚴重的罕見遺傳病，可能由不同的單基因突變所引起。患者具有極高的甘油三酯水平，通常超過880 mg/dL，進而導致各種嚴重的臨床癥狀）患者中，使用plozasiran僅1個月后，其中位甘油三酯水平就顯著降低至指南規定的急性胰腺炎風險閾值以下，治療第10個月時，甘油三酯最大降幅可達80%。為期12個月的治療期間（每季度一次），患者的中位甘油三酯水平獲得維持。該研究結果發表于NEJM。

Olezarsen為靶向APOC3 mRNA的反義寡核苷酸，可每月皮下注射一次。發表于NEJM的BRIDGE-TIMI 73a試驗結果顯示，對于中度高甘油三酯血癥合并心血管風險升高或重度高甘油三酯血癥患者，不同劑量的olezarsen均可顯著降低甘油三酯水平，最大降幅可達60.9%。治療6個月時，接受olezarsen治療的患者中均有較高比例人群甘油三酯水平＜150 mg/dL（正常參考值的普遍接受臨床閾值）。