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2024年，癌癥研究領域再次迎來諸多突破性進展。從全新的癌癥發生機制到“不可成藥”靶點的突破，再到癌癥治療新策略的涌現，全球科學家正在拓展我們對這一復雜疾病的認知和應對手段，為患者帶來新的治療希望。在這篇年度盤點中，我們將從癌癥認知、靶點研究、療法進展等維度，為您回顧那些可能改變癌癥治療格局的重要成果。

對于癌癥的發生與轉移，2024年的多項研究向傳統觀點發起挑戰。在以下的代表性研究中，我們將看到表觀遺傳變異和腸道微生物在癌癥發生中的關鍵作用、神經系統對癌癥轉移的“助攻”機制……這些發現不僅刷新了人們對癌癥的基礎認知，還為早期干預和診斷提供了新思路。

癌癥發生新認知

在過去，科學家認為細胞癌變離不開抑癌基因或原癌基的DNA序列的變異。但來自法國的科學家在今年的一篇《自然》論文中提出，即便驅動基因沒有發生突變，僅僅表觀遺傳上的變異也足以導致細胞癌變。該機制與能夠改變基因活性的一類表觀遺傳因子——Polycomb（多梳蛋白）有關。作為轉錄抑制因子，Polycomb可以介導基因沉默。即使在沒有驅動基因突變的情況下，Polycomb蛋白的可逆損耗也可以參與原癌基因異常，以此誘發癌癥。這一發現表明，腫瘤可以通過表觀遺傳失調引發的細胞命運改變而出現。

腸道細菌與癌癥發生的新關聯

腸道細菌對癌癥發生的影響，成為一個逐漸受到關注的新方向。不少人應該聽過幽門螺桿菌的大名，這些定居在胃黏膜的細菌可以促發胃癌，已經被世界衛生組織歸為胃癌的I類致癌物。而在今年的《細胞》論文中，來自香港中文大學的于君教授與沈祖堯教授團隊發現，除了幽門螺桿菌，咽峽炎鏈球菌（Streptococcus anginosus）同樣在胃癌進展中有潛在促進作用。尤其是當咽峽炎鏈球菌和幽門螺桿菌合并感染時，會顯著增加胃部癌前病變和腫瘤的風險，說明兩者存在協同促癌的可能。

值得一提的是，另一項發表于《自然》的研究還發現，特定的大腸桿菌具有促進結直腸癌發展的致癌潛力，而阻斷細菌對腸道上皮細胞的粘附，有望減輕有毒大腸桿菌誘導的DNA損傷并抑制結直腸癌的發生和發展。

刷新癌轉移認知

今年得到更新的不僅有癌癥發生機制，還有對癌癥轉移的認知。來自洛克菲勒大學的研究團隊在一篇《自然》論文中首次發現，我們體內的感覺神經也會被癌細胞所劫持，幫助癌細胞擴散。具體來說，SLIT2是一類引導軸突發生的分子，但研究發現SLIT2起源于內皮豐富的腫瘤血管，幫助驅動神經支配發生；此外，名為P物質（substance P）的神經肽也推動了這一過程。不過，這項研究也帶來了好消息：一種常用于抗嘔吐的藥物阿瑞匹坦（aprepitant）可以顯著降低腫瘤通過神經進行侵襲的能力。

此外，今年的一篇《科學》論文還發現了一種特殊的癌轉移方式，可以幫助癌細胞從乳腺遷徙到相距甚遠的大腦。此前的研究認為癌細胞需要突破血腦屏障才能在腦膜定植，但這項研究發現，乳腺癌細胞可以沿著脊椎椎體血管的外表面一路往上爬到軟腦膜，從而繞過血腦屏障實現腦轉移。轉移過程中，乳腺癌細胞逐漸表達了一種特殊的蛋白——整合素α6，而在導靜脈表面擁有大量可以與整合素α6結合的粘連蛋白，因此癌細胞可以緊密地攀附在血管上移動。根據這一發現，整合素α6也有望成為新的抗癌靶點。

“不可成藥”靶點一直是癌癥研究的難點和重點。2024年，多項研究突破性地揭示了關鍵癌癥靶點的分子機制，并開發出全新的治療策略。此外，大量具有治療潛力的全新靶點也在一系列研究中浮出水面，其中一些已經進入臨床階段。這些對于癌癥靶點的突破，正在為個性化和精準治療鋪平道路。

破解常見靶點TET2的致癌之謎

高達60%的成年白血病病例，以及其他一些類型的癌癥，都與TET2基因有關。由美國芝加哥大學何川教授與得克薩斯大學徐明江教授領銜的研究團隊在《自然》雜志發表論文，揭開了TET2突變的致癌之謎。TET2發生缺陷時，實際上影響的是RNA的甲基化修飾，而不是過去認為的DNA甲基化。TET2缺失會使染色質進一步開放，增加干細胞內的轉錄，重新開啟生長途徑。最終，失控的生長可能導致癌癥。TET2突變還會增加心臟病、卒中、糖尿病和其他炎癥性疾病的風險，這一發現也為多種疾病的治療提供了潛在靶點。

挑戰“不可成藥靶點”KRAS

多種癌癥的發生都與KRAS突變有關，但由于KRAS蛋白體積小、表面光滑，幾乎沒有適合小分子結合的口袋，因此長期被視作“不可成藥靶點”。今年4月，Revolution Medicines公司開發的分子RMC-7977登上了《自然》雜志，這個分子靶向的是所有處于激活狀態的RAS“原癌蛋白”，包括了在不同位點發生致癌突變的KRAS、NRAS和HRAS。研究針對不同RAS突變的多個臨床前癌癥模型使用RMC-7977進行治療，獲得了腫瘤消退、且耐受性良好的積極結果，尤其是被稱作“癌癥之王”的胰腺癌也可以從RMC-7977中受益。

此外，來自勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）、英國鄧迪大學的合作團隊在《科學》發表論文，設計了一種全新的蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimeras，以下簡稱“PROTAC”）。在17種最常見的KRAS突變體中，這款名為ACBI3的PROTAC分子可降解并滅活高達13種突變體。與傳統的靶向抑制相比，KRAS降解可在更廣泛的KRAS突變體中產生更持久的調控作用，并在小鼠實驗中有效抑制腫瘤生長。作者指出，這些發現揭示了一條利用小分子降解劑治療KRAS驅動癌癥的全新途徑。

癌癥治療新靶點

今年的多項研究提出了具有治療潛力的全新靶點。在這里，我們將介紹兩個已經進入臨床研究的潛力靶點。

來自尋百會生物（GV20 Therapeutics）的研究團隊在《細胞》雜志的論文中發現，免疫球蛋白超家族的成員IGSF8可在腫瘤中表達，其與自然殺傷（NK）細胞上的MHC-I受體結合，從而抑制NK細胞對腫瘤細胞的殺傷。這一結果說明，這表明IGSF8是NK細胞檢查點和新型免疫治療靶點。

同樣是今年4月的《細胞》期刊，復旦大學許杰研究員團隊發現了一種全新的免疫檢查點蛋白：CD3的天然配體CD3L1。靶向CD3L1的中和抗體顯示出了抑制腫瘤生長的顯著療效。目前，IGSF8（GV20-0251）抗體和CD3L1抗體治療腫瘤的1期臨床試驗正在進行。

此外，學術經緯團隊為大家整理了來自本年度研究論文的超過200個潛在靶點，這些靶點涵蓋了癌癥、神經系統疾病、炎癥類疾病、代謝性疾病、罕見病等疾病領域。如果您希望詳細了解2024年前沿靶點信息，歡迎掃描或長按下方二維碼，填寫資料即可領取靶點列表及相關報道。

癌癥療法同樣有著亮眼的新進展。從穿越血腦屏障的抗癌分子到改良版CAR-T細胞療法，再到正在臨床試驗中的癌癥疫苗，2024年的多項療法突破為癌癥患者帶來了新的生存希望。

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