2024年12月28日，FDA批準了BMS的Opdivo皮下注射劑Opdivo Qvantig（nivolumab加透明質酸酶）上市，用于所有已批準的Opdivo適應癥。此次批準，意味著Opdivo成為全球首款獲批上市的PD-1皮下制劑。今年5月，BMS宣布FDA更改了Opdivo皮下制劑的生物制品許可申請（BLA）的PDUFA日期，從2025年2月28日提前至2024年12月29日。此次Opdivo皮下制劑如期獲批，主要基于隨機開放標簽的III期CheckMate-67T研究（N=495）數據。試驗結果表明，Opdivo皮下制劑在藥代動力學和反應上顯示出與靜脈注射Opdivo非劣效性，皮下制劑組ORR為24.2%，而靜脈注射組為18.2%。安全性方面，Opdivo皮下制劑與靜脈注射版本表現相似，最常見的不良反應包括疲勞、肌肉骨骼疼痛等。其次，PD-1皮下制劑與傳統PD-1/PD-L1抗體相比最大的優勢，就是提高便捷性。作為即用型制劑，Opdivo皮下制劑可在3-5分鐘內完成給藥，而靜脈輸注劑型則需要30-90分鐘，極大縮減了給藥時間，提高患者生活質量，節約醫療資源。Opdivo皮下制劑由Opdivo與Halozyme專有的重組人透明質酸酶PH20（rHuPH20）組成。通過使用重組透明質酸酶PH20，實現皮下給藥是目前較為常見的劑型改變方式，旨在增加皮下給藥的最大注射量。想要實現皮下給藥的核心，是提高濃度制劑，這對藥物的親疏水性、穩定性、粘度等有很高要求。而當藥物濃度提高到一定限度仍然不能滿足給藥劑量時，可以考慮采取一些辦法增大給藥體積。此時，我們可以通過透明質酸酶在注射部位局部分解透明質酸，幫助大量的液體在皮下間隙并分散，且透明質酸在24小時之內即可在皮膚下恢復。透明質酸，就是我們常說的玻尿酸。是一種存在于人體組織中的多糖，具有很高的黏度和保水性，可以保持組織的結構和水分。在皮下組織中，透明質酸形成了一個致密的網狀結構，它會限制大分子藥物的擴散和吸收。在過去幾十年中，免疫療法在腫瘤學領域確立了其革命性的地位，PD-（L）1的出現更是改變了癌癥治療的傳統模式。2014年，Opdivo在日本獲批上市，成為第一款獲批上市的PD-1藥物。兩個月后，9月，Keytruda率先獲得美國FDA批準，成為FDA批準的首款PD-1新藥。3個月后，12月22日，Opdivo也獲得FDA批準上市。你追我趕之間，KO大戰就此展開，也點燃了全球PD-（L）1的研發熱潮。時至今日，人手“一款PD-（L）1”成為業內常態，PD-（L）1也成為了目前全球藥企之間最為擁擠的細分市場之一。在此背景下，從“卷”產品到“卷”適應癥，從尋求差異化創新到出海，成為了所有PD-（L）1廠家的必經之路。皮下制劑，便是“卷”劑型的必然結果。此次Opdivo皮下制劑的獲批，帶領著全球PD-（L）1進入下一站。目前，默沙東的Keytruda、輝瑞的sasanlimab在臨床進度上處于全球前列，有望繼Opdivo皮下制劑之后相繼上市。國內方面，康寧杰瑞、百濟神州、恒瑞醫藥、君實生物等眾多藥業也均布局了PD-（L）1皮下制劑的開發。其中，君實生物的特瑞普利單抗皮下制劑臨床進展最快，已于今年5月啟動三期臨床。可以預見的是，隨著此次Opdivo皮下制劑的獲批，一場關于皮下劑型的競逐已升溫至白熱化階段。藥時代將持續關注。
