心血管疾病防控新突破！《細(xì)胞》子刊：晚期動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展關(guān)鍵機(jī)制
發(fā)布時(shí)間: 2024-12-31 來(lái)源: 醫(yī)學(xué)新視點(diǎn)
心血管疾病是全球范圍內(nèi)的主要死亡原因之一，其導(dǎo)致的死亡占非傳染性疾病死亡的50%以上，預(yù)計(jì)到2030年將導(dǎo)致超過(guò)2220萬(wàn)人死亡。其中，動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病中的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)和致死因素。晚期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是導(dǎo)致急性心血管事件和治療后復(fù)發(fā)性臨床事件的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，即使保持抗炎、抗脂質(zhì)的干預(yù)措施，在治療狀況良好的個(gè)體中仍然會(huì)有一定的心血管疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。尤其在冠心病多支病變患者中，大多數(shù)復(fù)發(fā)的不良臨床事件往往來(lái)源于殘余的晚期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。過(guò)往研究發(fā)現(xiàn)，隨著動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，血液中富含膽固醇的泡沫狀巨噬細(xì)胞擴(kuò)張并在隨后死亡，這會(huì)提升血管炎癥和斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)。此外，鐵累積與鐵代謝相關(guān)基因，比如血紅素加氧酶1（HMOX1）也會(huì)上調(diào)。而進(jìn)一步深入了解晚期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展機(jī)制，對(duì)于降低急性心腦血管缺血事件的發(fā)生和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，制定精準(zhǔn)化干預(yù)策略都至關(guān)重要。2024年12月27日，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)田進(jìn)偉/李水潔/季勇/于波研究團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合華東理工大學(xué)張健研究團(tuán)隊(duì)在Cell子刊Developmental Cell雜志發(fā)表了全新研究論文，在晚期動(dòng)脈粥樣硬化研究和治療方面帶來(lái)重要進(jìn)展。新研究發(fā)現(xiàn)一類(lèi)TREM2low泡沫狀巨噬細(xì)胞在晚期動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程發(fā)揮關(guān)鍵作用，其具有低氧化磷酸化（OXPHOS）和高鐵死亡敏感性的獨(dú)特代謝特征，這一過(guò)程受到動(dòng)脈粥樣硬化中鐵累積的推動(dòng)。此外，研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)HMOX1/乳酸脫氫酶B（LDHB）控制的線粒體功能障礙，與TREM2low泡沫狀巨噬細(xì)胞鐵死亡之間存在直接聯(lián)系，為晚期動(dòng)脈粥樣硬化提供了潛在治療策略。根據(jù)論文，研究者首先對(duì)來(lái)自人頸部動(dòng)脈斑塊的Bulk RNA測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行了KEGG富集分析，該方式可以探索代謝通路、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的豐富生物學(xué)信息。結(jié)果顯示，與早期和穩(wěn)定斑塊相比，晚期與不穩(wěn)定斑塊的鐵死亡顯著富集，針對(duì)斑塊的染色實(shí)驗(yàn)也表明人類(lèi)晚期斑塊中的鐵死亡水平顯著高于早期斑塊。隨后，研究者進(jìn)一步探索識(shí)別了與鐵死亡相關(guān)的細(xì)胞群，他們發(fā)現(xiàn)TREM2low泡沫狀巨噬細(xì)胞對(duì)鐵死亡最為易感，并在所有髓系亞群中表現(xiàn)出最低的干性，處于巨噬細(xì)胞分化軌跡的末端。后續(xù)分析顯示，在TREM2low泡沫狀巨噬細(xì)胞中，HMOX1顯著上調(diào)，這代表著這種參與鐵代謝的酶存在著潛在作用機(jī)制。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，當(dāng)HMOX1過(guò)度表達(dá)時(shí)，許多線粒體通路相關(guān)的基因會(huì)顯著下調(diào)，HMOX1在TREM2low泡沫狀巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生的鐵死亡過(guò)程，會(huì)嚴(yán)重?fù)p傷線粒體功能。為確定HMOX1在線粒體功能調(diào)控中的下游靶標(biāo)，研究者對(duì)HMOX1免疫沉淀的蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，確定了LDHB的存在。隨后，研究通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了HMOX1可以與LDHB結(jié)合。在線粒體中，HMOX1會(huì)選擇性地與LDHB直接結(jié)合，繼而影響線粒體功能的下游靶標(biāo)。通過(guò)免疫沉淀以及蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)富集分析，作者進(jìn)一步找到了一個(gè)名為L(zhǎng)ONP1的蛋白酶，它同樣可以與LDHB結(jié)合。結(jié)構(gòu)分析顯示，LONP1和HMOX1在LDHB上的結(jié)合表面存在重疊，提供了HMOX1和LONP1競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合LDHB的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，作者選取了一批具有載脂蛋白E基因缺陷的小鼠，這些小鼠本身更容易產(chǎn)生血管粥樣硬化病變，同時(shí)實(shí)驗(yàn)小鼠會(huì)連續(xù)16周內(nèi)攝入高脂飲食，這種條件會(huì)使得小鼠極易產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化等癥狀。其中一部分小鼠接受了LONP1抑制劑硼替佐米治療，結(jié)果硼替佐米不僅能夠減輕泡沫狀巨噬細(xì)胞的線粒體功能障礙，還顯著減少了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和壞死核心面積，這也說(shuō)明靶向LONP1治療動(dòng)脈粥樣硬化具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。綜上所述，新研究闡明了晚期動(dòng)脈粥樣硬化中泡沫狀巨噬細(xì)胞鐵死亡的細(xì)胞特征和分子機(jī)制，并為治療動(dòng)脈粥樣硬化提供了全新的策略。
