前不久，行業(yè)知名機構CPHI（世界原料藥博覽會）在280名全球產業(yè)高管中開展的調研結果顯示，在當前極具吸引力、值得關注的治療模式中，核酸和多肽（TIDES）療法以43%的得票率位列第二，僅次于生物制品（53%）。TIDES療法不但有潛力攻克傳統(tǒng)“難以成藥”靶點，也在心血管代謝、自身免疫性疾病、癌癥等重大疾病領域有廣闊應用前景。近年來，這類療法正快速崛起：近5年來美國FDA藥物評價和研究中心（CDER）批準新藥中平均約10%為TIDES療法；2024年全球首批TIDES療法達到5款，蘊含多項重要突破；2025年超過10款TIDES療法有望迎來全球首批。從早期融資來看，2024年多肽新銳融資額更是較2023年翻倍。今天的這篇文章中，藥明康德內容團隊將和各位讀者朋友分享今年TIDES領域新藥獲批和研發(fā)的一些趨勢，并展望未來有望獲批的多款療法。掃描文中二維碼或點擊文末“閱讀原文”可申請獲得完整報告，包括已獲批療法及2025有望獲批療法盤點、大型藥企管線列表、融資新銳介紹等詳盡信息。
全球5款TIDES新藥首次獲批，技術創(chuàng)新涌現(xiàn)
2024年，5款TIDES療法在全球首次獲批上市，適應癥涵蓋代謝、呼吸、血液癌癥、心血管多個領域，涌現(xiàn)出多項技術創(chuàng)新：例如超長效基礎胰島素，全球首款端粒酶靶向療法，COVID-19疫苗之外基于mRNA技術的首個獲批產品，靶向APOC3以降低甘油三酯的"first-in-class"反義寡核苷酸（ASO）療法。
TIDES領域早期融資平穩(wěn)，多肽新銳融資額較2023翻倍
2024年共有38家TIDES療法新銳完成早期融資，融資總額約26.5億美元。核酸領域相較于2023整體平穩(wěn)。多肽領域早期融資事件數(shù)保持平穩(wěn)，但總額相比2023年翻倍有余。核酸領域5家新銳A輪融資超過1億美元，其研發(fā)方向包括寡核苷酸偶聯(lián)藥物、RNA腎臟遞送、有潛力治療97%漸凍癥患者的ASO療法。由多位第一代RNAi療法締造者共同創(chuàng)立領導的City Therapeutics閃亮登場，旨在從siRNA工程化設計和靶向配體等方面變革RNAi療法。其他贏得風投青睞的獨特技術包括通過mRNA編碼安全插入全新基因，精準RNA編輯，實現(xiàn)RNA肝外遞送等。多筆多肽高額融資事件亮眼。Metsera在2024年累計融資超5億美元，該公司開發(fā)新一代減重療法，其專有平臺可優(yōu)化多肽藥物的口服遞送。Kailera Therapeutics A輪融資4億美元，針對肥胖癥及相關疾病開發(fā)療法，從恒瑞醫(yī)藥獲得了4個項目的權益，覆蓋注射肽、口服肽和口服小分子。從多肽技術特點來看，一些新銳開發(fā)大環(huán)肽針對難以成藥靶點，其中包括由蛋白設計先驅David Baker教授聯(lián)合創(chuàng)立的Vilya公司；另一些新銳致力于開發(fā)結合其他分子類型的復雜多肽，包括以多肽為配體的核藥、多肽偶聯(lián)藥物、多肽融合蛋白等。
20家大型藥企近70款TIDES療法處于臨床研發(fā)階段
縱觀未來的新藥，全球20家大型藥企的管線布局中有近70款TIDES療法正處于臨床研發(fā)階段。
寡核苷酸療法大多針對心血管疾病、代謝障礙相關脂肪性肝炎（MASH）、神經退行性疾病、自身免疫性疾病等常見重大疾病。例如3款降低Lp（a）水平以防治心血管疾病的siRNA/ASO療法都已處于臨床3期，分別為安進開發(fā)的olpasiran，禮來開發(fā)的lepodisiran，諾華開發(fā)的pelacarsen。GSK開發(fā)用于治療乙肝的ASO療法bepirovirsen、羅氏開發(fā)用于治療自身免疫性腎病的ASO療法RG6299也都邁入了臨床3期。在研RNA疫苗同樣數(shù)量可觀，且應用方向正在超越傳染性疾病，兩款個體化新抗原mRNA疫苗正在多種癌癥中評估療效。
在研多肽類療法中有40%聚焦于肥胖、糖尿病治療，普遍靶向GLP-1等腸促胰島素信號通路或胰淀素，且大多已處于2/3期。其他治療方向包括高膽固醇血癥、心衰、MASH、癌癥、自身免疫性疾病等。早期臨床管線中則能看到更多采取新穎技術的多肽分子，如治療癌癥的口服環(huán)肽和抗體-多肽偶聯(lián)藥物等。
CRDMO模式為加速TIDES療法開發(fā)賦能
在新銳涌現(xiàn)和大藥企布局豐富管線的同時，合同研發(fā)和生產平臺也發(fā)揮重要推動作用。TIDES療法的復雜性遠超傳統(tǒng)小分子，賦能平臺所具有的能力和規(guī)模，能夠顯著提升創(chuàng)新療法的研發(fā)效率。作為全球支持TIDES療法研發(fā)的重要CRDMO賦能平臺，藥明康德的合成服務涵蓋所有類型的寡核苷酸及其單體、連接子、配體和偶聯(lián)物，以及所有類型的多肽以及非天然氨基酸、連接子、毒素和多肽偶聯(lián)物，支持從序列設計到臨床前候選藥物（PCC）篩選，并提供相應測試支持。早期研究可無縫銜接后續(xù)工藝開發(fā)，并快速擴大到任何生產規(guī)模，提供從臨床前、臨床到商業(yè)化的一體化解決方案。根據(jù)今年9月藥明康德投資者開放日上的公開信息，自2021年來，在全球市場上活躍的核酸類療法開發(fā)公司中，在藥物發(fā)現(xiàn)和臨床前階段，25%都是藥明康德的合作伙伴。截至2024年9月，全球47款臨床在研的GLP-1多肽藥物中，藥明康德正在賦能支持其中8款的研發(fā)。
2025年7款核酸類療法有望首次獲得批準，包括多款治療罕見病的寡核苷酸療法，以及用于傳染病防治的多款RNA疫苗；6款多肽類療法有望首次獲得批準，覆蓋代謝疾病、腫瘤、罕見病等領域。siRNA療法fitusiran：治療血友病A及血友病BFitusiran可降低抗凝血酶水平，從而促進凝血酶生成，重新平衡止血功能并預防出血。該療法采用了Alnylam Pharmaceuticals公司的ESC-GalNAc偶聯(lián)技術，在皮下給藥時具有更強的效力和持久性。臨床數(shù)據(jù)顯示，每月一次fitusiran（80 mg）預防性治療顯著減少了血友病A和B患者的出血事件，使年出血率（ABR）降低超過89%。Fitusiran的PDUFA日期為2025年3月28日。ASO療法donidalorsen：治療遺傳性血管性水腫（HAE）Donidalorsen是一款反義寡核苷酸配體偶聯(lián)（LICA）藥物，旨在精確靶向以沉默前激肽釋放酶（PKK）的表達，中斷導致HAE發(fā)作的信號通路。PKK在激活與HAE急性發(fā)作相關的炎癥介質中起重要作用。3期臨床試驗顯示，每個月和每兩個月給藥方案治療一年后，患者月均HAE發(fā)作頻率顯著且持續(xù)減少，持續(xù)改善超過90%。Donidalorsen的PDUFA日期為2025年08月21日。
siRNA療法plozasiran：治療家族性乳糜微粒血癥綜合征
Plozasiran是一款靶向APOC3的潛在“first-in-class”RNAi療法。APOC3通過抑制脂蛋白脂肪酶分解富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）以及肝臟受體吸收TRL殘留物來增加血液中的甘油三酯水平。Plozasiran通過下調APOC3降低甘油三酯水平。PALISADE臨床3期試驗顯示，plozasiran 25 mg組的甘油三酯水平較基線平均降低80%，plozasiran 25 mg和50 mg劑量組的患者整體急性胰腺炎風險降低83%。Arrowhead Pharmaceuticals已于2024年11月向美國FDA遞交新藥申請（NDA）。
