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共價劑、別構(gòu)劑和誘導接近分子等創(chuàng)新小分子藥物技術(shù)的進展，使產(chǎn)業(yè)得以超越“鎖-鑰原理”來靶向以往被認為“難以成藥”的靶點。

2024年，這一領(lǐng)域依然風起云涌，諸多重磅新聞正在預示小分子藥物的新篇章：

• 有助于加快難以成藥靶點新藥研發(fā)的AI解決方案摘得諾獎桂冠，多家新銳正在采用AI技術(shù)解決成藥難題。

• 針對難以成藥靶點的新穎技術(shù)紛紛被大藥企看好，拜耳就針對凝聚體的藥物達成超4億美元合作；耶魯大學蛋白降解先驅(qū)Craig Crews教授創(chuàng)立的Arvinas與諾華達成超10億美元合作；分子膠領(lǐng)域多筆高額合作，達歌生物與武田達成總額約12億美元合作，SEED Therapeutics與衛(wèi)材達成潛在總額15億美元的合作，Monte Rosa Therapeutics與諾華達成潛在總額超過22億美元的合作，Neomorph今年先后與諾和諾德、渤健達成合作，潛在總額超過29億美元……

而2025年第一季度，我們還有望迎來蛋白降解療法研發(fā)的重要里程碑，潛在首款PROTAC療法的3期臨床研究數(shù)據(jù)揭曉在即。

在這篇文章中，藥明康德內(nèi)容團隊將為大家回顧2024年產(chǎn)業(yè)針對難以成藥靶點或相關(guān)技術(shù)的新藥獲批和研發(fā)進展趨勢。掃描文中二維碼或點擊文末“閱讀原文”可申請獲得完整報告，包括已獲批療法及2025即將獲批療法盤點、大型藥企管線列表、融資新銳介紹等詳盡信息。

近3年來，全球范圍內(nèi)已有至少15款基于共價/別構(gòu)/誘導接近的新穎機制開發(fā)的創(chuàng)新小分子首次獲批，2024年也保持了穩(wěn)健的獲批速度。2024年4款基于共價機制的創(chuàng)新藥在全球首次獲批，包括2款治療非小細胞肺癌（NSCLC）的KRAS共價抑制劑；此外，1款基于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的創(chuàng)新藥revumenib問世，針對menin-KMT2A相互作用來抑制menin，用于治療KMT2A易位的復發(fā)/難治性急性白血病，revumenib也是治療此類患者群體的首款獲批menin抑制劑。

基于當前研發(fā)與監(jiān)管審評進展公開信息，3款共價抑制劑有望在2025年迎來首次批準：加科思研發(fā)的KRAS抑制劑戈來雷塞，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的上市申請已于2024年5月獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理并納入優(yōu)先審評程序；賽諾菲旗下的兩款BTK抑制劑，分別為治療免疫性血小板減少癥的rilzabrutinib和治療多發(fā)性硬化的tolebrutinib，均已在3期試驗中取得積極結(jié)果，正在準備向監(jiān)管機構(gòu)遞交上市申請。

2024年，共36家致力于攻克難以成藥靶點或?qū)Ｗ⒂谙嚓P(guān)技術(shù)的新銳獲得總額近16億美元的早期投融資。

從技術(shù)特點來看，開發(fā)共價劑（多為抗癌療法）、別構(gòu)劑（大多聚焦神經(jīng)系統(tǒng)疾病）的新銳占據(jù)半壁江山（17家），其中不乏新穎的共價機制，如結(jié)合非自然界氨基酸生成能與靶點共價結(jié)合的治療性蛋白。

專注于蛋白降解或調(diào)節(jié)蛋白-蛋白相互作用療法的新銳持續(xù)涌現(xiàn)（12家），且不乏新模式。例如，Pinetree Therapeutics開發(fā)多特異性靶向蛋白質(zhì)降解劑，A輪融資1700萬美元，且與阿斯利康達成總額超5億美元合作；Draupnir Bio和Booster Therapeutics基于溶酶體機制開發(fā)蛋白降解劑，種子輪融資逾千萬美元；Firefly Bio由諾貝爾化學獎得主Carolyn Bertozzi教授聯(lián)合創(chuàng)立，開發(fā)蛋白降解劑-抗體偶聯(lián)藥物（DAC），獲得9400萬美元A輪融資；Craig Crews教授創(chuàng)立的Halda Therapeutics開發(fā)基于誘導接近機制的RIPTAC（調(diào)節(jié)誘導接近靶向嵌合體）分子，完成1.26億美元B輪融資。Halda自成立以來就與藥明康德長期合作。藥明康德針對蛋白降解療法的研發(fā)搭建了完善的一體化賦能平臺，服務了全球蛋白降解療法開發(fā)領(lǐng)域66%的公司，助力前沿科學發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為創(chuàng)新療法。

也有多家新銳開發(fā)大環(huán)分子。與抗體等生物制品相比，大環(huán)分子的分子量更小，可以口服使用，并且可以穿過細胞膜靶向細胞內(nèi)的蛋白。而與傳統(tǒng)小分子相比，環(huán)狀結(jié)構(gòu)讓大環(huán)分子更容易影響蛋白質(zhì)之間的相互作用，從而靶向傳統(tǒng)小分子藥物和線性多肽難于靶向的靶點。

AI也是今年的一大熱點。多家新銳基于AI平臺攻克難成藥靶點，加速療法研發(fā)，包括由蛋白設(shè)計先驅(qū)David Baker教授聯(lián)合創(chuàng)立的兩家公司：Vilya基于AI平臺從頭設(shè)計大環(huán)分子，完成2100萬A輪擴展融資，Archon Biosciences設(shè)計抗體籠，這類分子由抗體和AI生成蛋白結(jié)構(gòu)域組成，該公司完成2000萬美元種子輪融資。

針對難以成藥靶點或基于相關(guān)技術(shù)，全球20家大型藥企已布局36款臨床在研療法。這些療法中，近一半已處于后期研發(fā)階段或正在拓展適應癥。

其中廣受關(guān)注的是潛在首款PROTAC療法vepdegestrant。輝瑞與Arvinas在2021年就這款療法達成超20億美元研發(fā)合作，期望它能成為雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌患者的支柱性療法。兩家公司預計在2025年第一季度公布其作為乳腺癌單藥療法的3期試驗頂線數(shù)據(jù)。目前，vepdegestrant聯(lián)合CDK4/6抑制劑的臨床研究也在推進，已有兩項1b期臨床試驗顯示積極結(jié)果。

其他處于3期臨床開發(fā)階段的在研療法還包括：治療NSCLC的2款KRAS抑制劑olomorasib和divarasib，治療銀屑病的TYK2抑制劑zasocitinib，治療淋巴瘤、靶向Ikaros/Aiolos的分子膠golcadomide，治療乳腺癌的多款雌激素受體降解劑，以及針對BTK、EGFR、HER2等經(jīng)典靶點的共價抑制劑等。如前文所述，賽諾菲旗下2款BTK共價抑制劑均即將邁入監(jiān)管申請階段。

多樣化的技術(shù)正在解決更多靶點的成藥性，如Helios、WRN、CK1α等靶點。新一代KRAS靶向療法也是熱門研發(fā)方向，如泛KRAS抑制劑、采用非共價機制的KRAS抑制劑。

2024年，解鎖難以成藥靶點的技術(shù)持續(xù)為患者帶來創(chuàng)新療法，資本市場繼續(xù)扶植前沿技術(shù)的發(fā)展，尤其是在蛋白降解領(lǐng)域，在PROTAC和分子膠之外，更多異雙功能分子等新穎技術(shù)的涌現(xiàn)正在拓展成藥邊界，而AI從頭設(shè)計蛋白、抗體、環(huán)肽等藥物則為加速新藥研發(fā)注入強大推動力。我們堅信，攻克難以成藥靶點的研發(fā)浪潮勢不可擋，首款PROTAC療法呼之欲出，更多靶點的突破也指日可待，將造福全球更多患者。