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美國 FDA 于 12 月 26 日發(fā)布了《藥品、生物制品和器械的臨床研究中的方案偏差》指南草案，協(xié)助申辦人、臨床研究人員和倫理委員會（IRB）定義、識別和報告臨床研究中的方案偏差。

臨床研究方案直接或參考相關(guān)研究計劃，記錄研究設(shè)計、目標(biāo)、人群、計劃程序、研究產(chǎn)品管理、數(shù)據(jù)采集方法、監(jiān)測和監(jiān)督計劃以及統(tǒng)計分析計劃。在執(zhí)行臨床研究時，可能會出現(xiàn)一些與方案中概述的具體內(nèi)容不同的情況。

指南草案指出，建立一個統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的分類、報告和文檔系統(tǒng)，有利于從方案偏差報告中得出最可解釋和最有用的信息。為解決這些問題，指南包括以下內(nèi)容：

（1）方案偏差和重要方案偏差的定義，

（2）關(guān)于申辦人應(yīng)在藥品和器械臨床研究報告中向 FDA 報告的方案偏差類型的建議，

（3）關(guān)于研究人員應(yīng)向申辦人和 IRB 報告的方案偏差類型的建議，

（4）關(guān)于 IRB 評估方案偏差的建議。

可以通過多種方式識別方案偏差（例如，通過現(xiàn)場工作人員、研究人員、通過現(xiàn)場監(jiān)測、通過集中監(jiān)測、通過研究記錄和程序?qū)徲?、通過監(jiān)管檢查）。一些偏差對研究數(shù)據(jù)質(zhì)量或患者安全產(chǎn)生重大影響的可能性有限，而另一些偏差則可能增加試驗(yàn)參與者的風(fēng)險和/或?qū)?shù)據(jù)質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。偏差可能發(fā)生在參與者層面或研究層面。

正確識別和記錄方案偏差對于 FDA 審查支持研究產(chǎn)品安全性和有效性的臨床研究至關(guān)重要。FDA 工作人員在審評醫(yī)療產(chǎn)品的安全性和有效性時，以及在上市前進(jìn)行獲益-風(fēng)險評估時，可能會考慮方案偏差的數(shù)量和類型的影響，以考慮整體研究數(shù)據(jù)質(zhì)量和試驗(yàn)結(jié)果的可解釋性。錯誤招募、監(jiān)測，或經(jīng)過評估的研究參與者，和/或不當(dāng)獲取、缺失或不準(zhǔn)確記錄數(shù)據(jù)等偏差可能導(dǎo)致得出研究不充分和控制不佳的結(jié)論，導(dǎo)致數(shù)據(jù)無法驗(yàn)證。FDA 關(guān)注的其它情況包括安全性報告頻繁偏離方案、未收集方案指定的安全性實(shí)驗(yàn)室值以及錯誤執(zhí)行的療效終點(diǎn)評估程序等。

FDA 在指南中定義的重要方案偏差是方案偏差的子集，可能顯著影響研究數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性和/或可靠性，或可能顯著影響受試者的權(quán)利、安全或福祉。一般而言，被歸類為“重要”的偏差應(yīng)為可能影響試驗(yàn)質(zhì)量的關(guān)鍵因素的偏差。對質(zhì)量至關(guān)重要的因素包括影響試驗(yàn)參與者保護(hù)和/或有效性或安全性分析的程序和流程（例如，某些資格標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確性、隨機(jī)化完整性評估的準(zhǔn)確性、特定終點(diǎn)程序的準(zhǔn)確收集）。

FDA 列舉了一些會影響試驗(yàn)參與者的保護(hù)和安全性評估的重要方案偏差的示例：

• 未能執(zhí)行旨在評估參與者安全性的研究程序或未能充分監(jiān)測參與者；例如，(1) 未能收集重要的實(shí)驗(yàn)室評估以監(jiān)測安全性問題，或 (2) 未能按照方案中的規(guī)范管理研究用產(chǎn)品

• 管理研究方案禁止的伴隨治療，這可能會增加參與者的風(fēng)險（例如藥物相互作用）和/或影響對器械安全性和有效性的解釋

• 未能獲得知情同意或滿足 FDA 法規(guī)下關(guān)于保護(hù)人類受試者的其他適用要求

• 未能保護(hù)參與者可識別的私人受保護(hù)健康信息

• 未能從符合退出標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)參與者中撤回研究產(chǎn)品管理

• 對試驗(yàn)參與者實(shí)施錯誤治療或不正確劑量或植入不正確的器械

• 未遵守方案規(guī)定的隨機(jī)化方案

FDA 同時列舉了可能會降低有效性結(jié)論可靠性的重要方案偏差示例：

• 試驗(yàn)參與者的入組違反了旨在確保特定參與者群體的關(guān)鍵資格標(biāo)準(zhǔn)

• 未能收集數(shù)據(jù)以評估重要的研究終點(diǎn)（例如，主要或次要終點(diǎn)）

• 由于研究方案中未指定的原因而過早揭盲。

研究人員責(zé)任

對于藥物研究，研究人員應(yīng)向申辦人報告他們所知的所有方案偏差，并突出顯示重要方案偏差。研究人員必須及時向 IRB 報告研究活動的所有變化以及所有涉及對人類受試者或其他人的風(fēng)險的意外問題，并且未經(jīng) IRB 批準(zhǔn)不得對研究進(jìn)行任何變更，但為消除對參與者的明顯直接危害而需要更改的情況除外。

對于器械研究，研究人員必須記錄每次方案偏離，并且必須盡快但不遲于緊急情況發(fā)生后 5 個工作日將任何偏離研究計劃的情況通知申辦人和 IRB。

申辦人責(zé)任

申辦人負(fù)責(zé)監(jiān)測臨床研究并確保研究按照研究計劃和方案進(jìn)行。申辦人應(yīng)將計劃監(jiān)督重點(diǎn)放在關(guān)鍵試驗(yàn)活動上，以提高對重要方案偏差的檢測。只要有可能，在臨床研究過程中應(yīng)及時糾正或處理已發(fā)現(xiàn)的重要方案偏差，以盡量減少參與者的風(fēng)險并保持臨床研究的質(zhì)量。

方案應(yīng)預(yù)先指定哪些類型的方案偏差將被視為重要，盡管隨著數(shù)據(jù)的積累和審查，重要方案偏差的列表可以隨時間更新。申辦人應(yīng)告知研究人員他們期望收到有關(guān)方案偏差的信息的時間范圍和方式（例如，重要方案偏差應(yīng)在發(fā)生后 x 天內(nèi)迅速報告給申辦人；所有其它偏差應(yīng)在現(xiàn)場監(jiān)測員訪問試驗(yàn)現(xiàn)場時報告）。

申辦人應(yīng)在作為新藥申請（NDA）或生物制品許可申請（BLA）的一部分提交的臨床研究報告正文中討論重要的方案偏差。在臨床研究報告附錄的患者數(shù)據(jù)列表部分，申辦人應(yīng)提供所有試驗(yàn)參與者的列表（按唯一受試者標(biāo)識符），并按臨床試驗(yàn)地點(diǎn)區(qū)分重要方案偏差（如果該研究是一項多中心研究）。

FDA 還指出，申辦人可以通過使用質(zhì)量源于設(shè)計原則來制定研究方案，從而防止出現(xiàn)重大方案偏差或減輕其影響。在適當(dāng)情況下，制定不太復(fù)雜且在實(shí)施過程中具有更大靈活性的方案可減少出現(xiàn)方案偏差的情況。申辦人可以通過確定研究中對質(zhì)量至關(guān)重要的方面，并在可能的情況下降低風(fēng)險，從而最大限度地減少方案偏離的發(fā)生，例如：

• 在適當(dāng)?shù)那闆r下建立靈活的入組標(biāo)準(zhǔn)，給予研究人員更多的自由裁量權(quán)，并取消不必要的入組標(biāo)準(zhǔn)

• 簡化研究設(shè)計

• 在可行的情況下，使用靈活的時間框架來收集基本數(shù)據(jù)

• 盡可能遠(yuǎn)程進(jìn)行某些評估

• 去除非必要活動

• 審查禁用藥物，以避免排除可能在很短時間內(nèi)服用的藥物，且這種藥物的攝入不會影響患者安全或研究療效評估

如果出現(xiàn)性質(zhì)相似的反復(fù)出現(xiàn)的方案偏差，申辦人或臨床研究人員應(yīng)進(jìn)行根本原因分析，以確定采取哪些適當(dāng)?shù)拇胧﹣斫鉀Q所發(fā)現(xiàn)的不合規(guī)情況并防止相同或類似的偏差再次發(fā)生。特定現(xiàn)場或多個現(xiàn)場的大量方案偏差可能表明可能需要額外的資源（例如，人員配備、培訓(xùn)）。當(dāng)試驗(yàn)地點(diǎn)嘗試補(bǔ)救后仍無法維持 GCP 標(biāo)準(zhǔn)、遵守方案或?qū)嵤┐胧┮宰R別和/或解決反復(fù)出現(xiàn)的重要方案偏差時，申辦人應(yīng)考慮關(guān)閉該地點(diǎn)。