神經母細胞瘤是兒童中最常見的顱外實體腫瘤。約25%的神經母細胞瘤中存在MYCN擴增，這通常預示著較差的預后。高危神經母細胞瘤患者即使接受了強化的多模式治療仍有超過一半的患者會在診斷后兩年內復發。此外，10-20%的患者對一線化療顯示耐藥性。對于復發性高危神經母細胞瘤患者，其4年無進展生存率和總生存率僅分別為6%和20%，而中位無進展生存期僅為6.4個月，這凸顯了高危神經母細胞瘤作為兒童癌癥中最為嚴峻疾病之一的挑戰性。盡管預后挑戰巨大，但研究表明，伊立替康（Irinotecan）和替莫唑胺（temozolomide）在復發性和難治性神經母細胞瘤中顯示出療效；此外，mTOR信號通路在神經母細胞瘤中具有重要作用。臨床前研究中，mTOR抑制劑雷帕霉素（rapamycin）與酪氨酸激酶（tyrosine kinase）抑制劑協同作用顯著，能誘導放射增敏和化療增敏。這種效果在MYCN擴增的神經母細胞瘤中尤其突出，為后續臨床研究奠定了基礎。近日，由 Dr Selim Corbacioglu 團隊發表于 Lancet Oncology 題為 Irinotecan and temozolomide in combination with dasatinib and rapamycin versus irinotecan and temozolomide for patients with relapsed or refractory neuroblastoma (RIST-rNB-2011): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial 的文章，首次探索了代謝節律性、途徑導向的四藥聯合療法的療效，這項二期臨床試驗RIST-rNB-2011顯示，雷帕霉素-達沙替尼聯合伊立替康-替莫唑胺可顯著延長MYCN擴增型復發性神經母細胞瘤患者的無進展生存期（PFS）和總體生存期（OS），同時具有良好的耐受性。這一發現也為RIST方案成為潛在的一線治療方案提供了可能。
RIST-rNB-2011是一項在德國和奧地利的40家兒童腫瘤中心進行的II期臨床試驗。從2013年到2020年招募的對象包括1至25歲的兒童、青少年和年輕成人（Lansky或Karnofsky體能評分至少50%）。這些患者均為高危（國際神經母細胞瘤分期系統[INSS] IV期病灶或所有MYCN擴增分期）復發（定義為治療后出現復發，包括多次復發，且不限制既往治療）神經母細胞瘤患者，已接受強化的多模式高危治療，或為耐藥性神經母細胞瘤患者（初始治療期間病情進展）。本試驗一共招募了129名患者；他們被隨機1:1分配至RIST組或伊立替康-替莫唑胺（對照組）并確保各組中MYCN擴增患者均勻分布。RIST組治療方案由雷帕霉素-達沙替尼療程和伊立替康-替莫唑胺療程交替組成，總療程為20周。雷帕霉素-達沙替尼療程中，患者第1天接受口服雷帕霉素的負荷劑量（3 mg/m²），隨后在第2至第4天調整為維持劑量（1 mg/m²），同時每日口服達沙替尼（2 mg/kg，最大劑量140 mg/天），持續4天后停藥3天。在第5天通過血清檢測監測雷帕霉素濃度，并調整后續療程的劑量至3–10 ng/mL范圍，以確保治療的穩定性和有效性。伊立替康-替莫唑胺療程包括每日口服替莫唑胺（150 mg/m²）和靜脈注射伊立替康（50 mg/m²），連續5天后停藥2天，以完成一個療程。
- 第一階段（8周）：包括4個周期，每個周期由1個雷帕霉素-達沙替尼療程和1個伊立替康-替莫唑胺療程組成。
- 第二階段（12周）：包括4個周期，但每周期調整為2個雷帕霉素-達沙替尼療程和1個伊立替康-替莫唑胺療程，以增加靶向治療的比例。
第二階段的設計旨在減少化療相關毒性，例如血液系統損傷，從而避免治療延遲，并為患者提供更充足的血液系統恢復時間。同時，通過持續使用靶向藥物維持對癌細胞的抑制作用。這種代謝節律性方案確保了治療的有效性，同時最大限度地減少了不良反應的發生。本次試驗主要終點是無進展生存期(PFS)，次要終點包括總體生存期（OS)。
本次試驗結果如下：
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- RIST組（n=49）的中位無進展生存期為11個月（95% CI 7–17），對照組（n=54) 為5個月（2–8）（HR 0.62，p=0.019）。（見圖二A）
- MYCN擴增患者中，RIST組的中位PFS顯著長于對照組（6個月 vs 2個月，p=0.012）。
- 非MYCN擴增患者中，RIST組與對照組差異不顯著（14個月 vs 8個月，p=0.49）。
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- RIST組的中位總體生存期為20個月（95% CI 13–30），對照組為16個月（10–22），但未達到統計學顯著性（p=0.073）。
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- 基于醫生決策的單倍體造血干細胞移植中，MYCN擴增患者在RIST組的生存率更高（83% vs 0%）。這可能歸因于RIST治療幫助患者實現了**最小殘留病灶（MRD）**狀態，從而允許更持久的細胞鞏固治療。
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- RIST組的毒性反應與對照組相似，未發現顯著差異。
因此，RIST治療顯著改善了無進展生存期（PFS），并使復發或難治性神經母細胞瘤患者的總體生存期（OS）明顯延長（雖然未達到統計學顯著性）。并且RIST的協同作用在MYCN擴增的腫瘤和細胞系中尤為顯著。本試驗也探究為什么MYCN擴增患者在接受RIST治療和單倍體造血干細胞移植后生存率更高；這可能是因為這些患者達到了最小殘留病灶（MRD）狀態，從而能夠進行持久的細胞鞏固治療。因此，RIST治療能夠在MYCN擴增的復發或難治性神經母細胞瘤患者中誘導緩解，并實現持續的無進展生存。因此未來試驗需要進一步確定最適合的鞏固治療方案。所以RIST試驗的結果為MYCN擴增型神經母細胞瘤患者在一線治療中采用類似RIST的治療方案提供了新的討論方向。即使本試驗仍然存在局限性（招募周期較長，符合方案人群樣本少，觀察到的毒性反應導致方案違背幾乎完全于與伊立替康-替莫唑胺)，但是RIST試驗首次表明，在MYCN擴增型復發或難治性神經母細胞瘤患者中，雷帕霉素-達沙替尼聯合伊立替康-替莫唑胺能夠改善長期的無進展生存期（PFS）和總體生存期（OS），證明了MYCN擴增是一個具有臨床相關性的分子靶點。本研究中使用的藥物普遍可及，多數為口服液制劑，且適用于門診治療，同時具有可接受的不良事件特征，這表明RIST方案可能成為最脆弱的神經母細胞瘤患者的一種潛在治療選擇。
