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國(guó)際新聞
《科學(xué)》:女性的神經(jīng)更容易受傷?新研究破解性別差異,發(fā)現(xiàn)保護(hù)神經(jīng)的新方法
發(fā)布時(shí)間: 2024-12-30     來(lái)源: 醫(yī)學(xué)新視點(diǎn)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù),隨著社會(huì)老齡化,全世界癡呆癥患者人數(shù)預(yù)計(jì)將從2019年的5500萬(wàn)增加到2050年的1.39億。癡呆癥的發(fā)生是由于大腦中的神經(jīng)細(xì)胞及其連接受到了損傷或喪失。阿爾茨海默病(AD)是引起癡呆癥的最常見(jiàn)原因,而在阿爾茨海默病患者中,女性數(shù)量為男性的2倍,并且女性罹患阿爾茨海默病的終生風(fēng)險(xiǎn)高于男性,疾病進(jìn)展率大約高出3倍。有人提出,女性更容易患阿爾茨海默病可能是因?yàn)榕云骄鶋勖L(zhǎng)。盡管后者是事實(shí),但這實(shí)際上不足以解釋這種性別差異。

 

多發(fā)性硬化是另一類(lèi)影響神經(jīng)細(xì)胞的疾病,其主要特征是包裹神經(jīng)纖維的髓鞘會(huì)遭到破壞——這種現(xiàn)象被稱為“脫髓鞘”,從而影響神經(jīng)細(xì)胞之間的信號(hào)傳遞效率,導(dǎo)致認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)和其他神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題。這種疾病的性別差異更為明顯,近4/5的患者為女性


這些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的性別差異引起了科學(xué)家的關(guān)注。為什么女性的神經(jīng)細(xì)胞更容易受傷,尤其是發(fā)生髓鞘的丟失?“生物性別與疾病易感性之間的關(guān)系非常微妙——除非我們揭示這些關(guān)系背后的機(jī)制,否則我們無(wú)法完全理解這些疾病,”美國(guó)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的研究者Chloe Lopez-Lee博士認(rèn)為。

 

在近期發(fā)表于《科學(xué)》的一篇研究論文中,Lopez-Lee博士與同事們在為脫髓鞘的性別差異尋找背后的機(jī)制時(shí),發(fā)現(xiàn)了有助于在衰老和疾病過(guò)程中保護(hù)神經(jīng)纖維的一種新方法。


研究人員在給實(shí)驗(yàn)小鼠使用脫髓鞘劑后,發(fā)現(xiàn)老年小鼠也有明顯的性別差異:雌性小鼠的脫髓鞘和運(yùn)動(dòng)障礙更為嚴(yán)重。但在年輕小鼠中,對(duì)脫髓鞘劑的反應(yīng)沒(méi)有明顯性別差異。

 

于是,為了區(qū)分這種差異是性染色體上的基因還是性腺激素的影響造成的,研究人員改用了一種名為“四核基因型”的特殊小鼠模型,包括性染色體為XX且具有卵巢或具有睪丸的小鼠,以及性染色體為XY且具有卵巢或具有睪丸的小鼠。然后,分別在這些老年小鼠接受脫髓鞘劑前后,分析其各類(lèi)腦細(xì)胞的基因變化。

 

比較四種基因型的小鼠后,研究人員發(fā)現(xiàn)性腺激素和性染色體起著不同的作用。例如發(fā)生脫髓鞘后,卵巢的存在與細(xì)胞因子水平升高和脫髓鞘惡化有關(guān);XY染色體則與小膠質(zhì)細(xì)胞更明顯的形態(tài)變化有關(guān),這種形態(tài)變化意味著免疫細(xì)胞對(duì)髓鞘的吞噬作用更強(qiáng)。行為學(xué)實(shí)驗(yàn)還表明,XX染色體和卵巢的存在都會(huì)加劇脫髓鞘對(duì)動(dòng)作表現(xiàn)的影響。此外,研究人員還觀察到,大腦的不同區(qū)域受脫髓鞘的影響也有性別差異

 

研究人員接下來(lái)檢查了經(jīng)過(guò)基因工程改造的老年小鼠,這些小鼠的大腦神經(jīng)細(xì)胞中會(huì)形成異常的tau蛋白,并且攜帶了阿爾茨海默病的重要遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素——APOE4等位基因。結(jié)果在這些小鼠中,研究人員觀察到雄性表現(xiàn)出更嚴(yán)重的脫髓鞘,與此同時(shí),這些小鼠有更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng),比如干擾素(IFN)信號(hào)增強(qiáng)。

 

進(jìn)一步追蹤與干擾素反應(yīng)有關(guān)的免疫基因,研究人員注意到了位于X染色體上的一條基因,該基因表達(dá)的toll樣受體(TLF7)參與調(diào)控免疫反應(yīng)的信號(hào)傳導(dǎo),是炎癥性脫髓鞘的驅(qū)動(dòng)因素


實(shí)驗(yàn)顯示,TLR7的缺失可以消除性別差異,同時(shí)可以防止脫髓鞘。敲除Tlr7基因能消除老年雄性小鼠的過(guò)度干擾素反應(yīng),也減少了脫髓鞘劑對(duì)老年雄性和雌性小鼠造成的脫髓鞘傷害及運(yùn)動(dòng)功能障礙。小分子抑制劑同樣有效:在tau蛋白異常聚集的阿爾茨海默病小鼠模型中使用抑制TLR7活性的化合物,可以減少小鼠的髓鞘損傷,并防止異常tau蛋白誘導(dǎo)的后肢麻痹。

 

根據(jù)這些結(jié)果,研究小組推斷TLR7可能是預(yù)防阿爾茨海默病以及其他脫髓鞘腦病的治療靶點(diǎn),因此他們計(jì)劃開(kāi)發(fā)一種能更好作用于腦細(xì)胞的抑制劑進(jìn)一步測(cè)試。

 

論文總結(jié)說(shuō):“在衰老和tau蛋白病理中的脫髓鞘現(xiàn)象,尤其是在攜帶APOE4 等位基因的情況下,性別是一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因素,所觀察到的性別差異由性腺激素、性染色體及其相互作用以細(xì)胞類(lèi)型特異性和腦區(qū)特異性的方式驅(qū)動(dòng)。”隨著對(duì)性別在疾病機(jī)制中扮演的角色有更深入的理解,研究者強(qiáng)調(diào),未來(lái)在為阿爾茨海默病等有性別差異的神經(jīng)系統(tǒng)疾病研發(fā)療法時(shí)也需要考慮性別因素。

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