近日（19日），丹麥制藥公司Zealand Pharma宣布已經收到FDA關于該公司申請上市新藥長效GLP-2激動劑glepaglutide的完整的回應函（CRL），這意味著FDA拒絕了此次長效GLP-2激動劑的上市申請。如果按照本來的預期，去年申請上市的Zealand Pharma應該在今年22日迎來FDA的PDUFA日，帶著獲批成功的喜悅渡過圣誕節。但現在受到該消息影響，19日Zealand Pharma在丹麥根本哈哥證券交易市場截止當日收盤大跌5.73%。FDA認為現有的臨床證據不足以支持替度魯肽獲批，FDA要求建議該公司進行另一項臨床試驗，為glepaglutide的有效性和安全性提供更多的數據。GLP-2是人體腸道L型細胞分泌的一種腸道激素，在體內具有促進腸上皮細胞增殖和小腸絨毛增生的作用。因此，臨床上相關治療藥物主要被用于短腸綜合癥（SBS）和過敏性腸炎。而此次glepaglutide申請的適應癥就是罕見病短腸綜合癥（SBS）。在這一領域的競品則是目前唯一上市的短效GLP-2激動劑Teduglutide（替度魯肽），來自于武田公司。然而，替度魯肽的問題是半衰期太短，約為1.3~3小時，需要每天皮下注射，相對而言，以液體形式通過自動注射器給藥的glepaglutide穩定狀態下的有效半衰期約為88小時。如果獲批成功，glepaglutide很有可能搶占武田在這一領域的市場地位。另外一個需要擔憂的問題是替度魯肽的專利懸崖問題，替度魯肽的上市時間相對較早，2012年就在歐美相繼上市，在我國今年也已經上市。2023年替度魯肽的專利實際上已經到期，但是因為武田存在與其他仿制藥的和解協議，因此專利懸崖造成的銷售額大跌不會那么快到來，這同樣也是glepaglutide搶占市場的窗口。如果不搶在替度魯肽仿制藥上市之前搶占市場，屆時glepaglutide的處境肯定不會特別好。目前國內也有派金生物的PJ008是這一市場的有力競爭者。根據Zealand Pharma的說法，向FDA提交申請是基于一項名為 EASE-1（NCT03690206）的安慰劑對照的3期注冊試驗結果。對于像SBS這樣的罕見病領域而言，一項試驗支撐監管申請的情況并不罕見。該試驗確實達到了其主要終點，即在24周時，與基線相比，每周兩次的格列帕肽劑量使每周腸外支持量在統計學上顯著減少了5.13升。然而，每周一次的glepaglutide卻并沒有達到統計學意義上的顯著差異。（安慰劑2.85L vs 每周一次3.13L ）另外一個問題則出在第二個主要終點——臨床響應率上，在Glepaglutide組中，有66%的患者出現具有臨床意義的改善，對照組的臨床響應率是38.9%。對比之下，武田的替度魯肽試驗中，替度魯肽組和安慰劑對照組的臨床響應率分別是63%和30%。可以看出，Glepaglutide試驗中的對照組響應率疑似有點太高了……如果經過安慰劑校正以后，實際數據是顯著低于替度魯肽的。最后還有一項來自于替度魯肽時期就有的擔憂，上文提到了GLP-2的機制是促進腸上皮細胞增殖……如果這一機制誘發癌癥了那又會怎么樣？也確實有報道表明替度魯肽可能增加結腸腺瘤和癌癥的風險，替度魯肽的說明書也要求密切關注這一問題，例如，需要患者進行結腸鏡檢查來檢查息肉問題。如果出現惡性腫瘤的情況，患者就必須停止治療。雖然EASE-1的排除標準也包括了結腸癌史，FDA也可能要求Zealand進行額外的腸鏡檢查來確保沒有太大癌癥風險。這里進行簡單推測的話，FDA的拒絕可能源自于一周兩次的glepaglutide存在致癌的風險，需要額外臨床證明安全性，而一周一次的glepaglutide又缺乏療效。總的來說，此次glepaglutide被拒意味著Zealand可能錯過了仿制藥沖擊的窗口，未來將迎來仿制藥和替度魯肽的雙重沖擊，公司并沒能夠成功找到一個穩定增長的新收入來源。https://clinicaltrials.gov/study/NCT03690206?term=NCT03690206&rank=1https://www.globenewswire.com/news-release/2024/12/19/3000220/0/en/U-S-Food-and-Drug-Administration-issues-Complete-Response-Letter-for-the-glepaglutide-New-Drug-Application-for-the-treatment-of-short-bowel-syndrome.html
