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減肥藥開發(fā)領(lǐng)域如今已經(jīng)成為了一個(gè)非常容易波動(dòng)的修羅場，隨便的風(fēng)吹草動(dòng)都能造成地動(dòng)山搖般的影響。不僅股價(jià)喜怒無常，動(dòng)輒可能暴漲暴跌，就連早期臨床數(shù)據(jù)都能在行業(yè)內(nèi)產(chǎn)生重量級(jí)的反應(yīng)。

最近的重要事件是禮來在Q3財(cái)報(bào)公布后的股價(jià)暴跌，以及Viking Therapeutics的GLP-1口服多肽減肥藥VK2735 I期臨床數(shù)據(jù)引發(fā)的巨大反響，包括安進(jìn)在公布抗體-多肽偶聯(lián)物減肥藥MariTide之后對減肥藥領(lǐng)域開發(fā)的影響。然而減肥藥領(lǐng)域真正醞釀的下一個(gè)大動(dòng)作，可能將來自于手握直接挑戰(zhàn)semaglutide和tirzepatide王權(quán)資產(chǎn)的丹麥西蘭制藥。

西蘭制藥的管線中擁有兩款未來可能出人頭地的減肥候選藥：GLP-1/胰高血糖素雙受體共激動(dòng)劑survodutide和胰淀素受體激動(dòng)劑petrelintide。它們不僅在機(jī)制上能夠填補(bǔ)目前減肥藥的空白，在實(shí)際療效上可能也具備了未來與semaglutide和tirzepatide分庭抗禮的潛力。

不僅西蘭制藥對于自己的資產(chǎn)抱有很大信心，分析師們也認(rèn)為petrelintide有望成為best-in-class類藥物。唯一的障礙在于，諾和諾德即將撞線的減肥藥管線產(chǎn)品CagriSema中同樣包含胰淀素類似物成分。CagriSema是胰淀素類似物cagrilintide與semaglutide的聯(lián)合療法，而它的優(yōu)勢在于時(shí)間，CagriSema很有可能先于petrelintide在2026年之前獲得FDA的批準(zhǔn)并上市。

胰淀素類似物有望在減重效果上達(dá)到semaglutide和tirzepatide的高度，但它們的耐受性問題可能相對較小，包括惡心、高停藥率和瘦體重?fù)p失方面具有潛在的優(yōu)勢。今年6月，西蘭制藥公布了petrelintide的Ib期頂線結(jié)果，在16周劑量后，平均體重減輕高達(dá)8.6%（經(jīng)安慰劑調(diào)整后為6.9%）。這個(gè)結(jié)果優(yōu)于諾和諾德的胰淀素類似物候選藥物cagrilintide ，后者在其II期研究中實(shí)現(xiàn)了5.0%的體重減輕。Petrelintide的額外優(yōu)勢在于其在最高測試劑量下仍可耐受，在安全性表現(xiàn)方面遠(yuǎn)高于 cagrilintide的研究結(jié)果。

西蘭制藥在11月2日至6日在德克薩斯州圣安東尼奧舉行的ObesityWeek 2024會(huì)議上公布了petrelintide更全面的數(shù)據(jù)，并且在11月7日的第三季度財(cái)報(bào)電話會(huì)議上宣稱，petrelintide有朝一日可能會(huì)成為現(xiàn)有GLP-1療法的一線替代品。分析師們也一致認(rèn)為petrelintide可能是一個(gè)有力的競爭者，希望2025年西蘭制藥公布IIb結(jié)果來坐實(shí)petrelinde的優(yōu)勢與潛力。ObesityWeek 2024會(huì)議中公布的多次遞增劑量I期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在16周每周注射一次（劑量分別為2.4mg, 4.8mg和9.0mg）后，平均體重減輕4.8%、8.6%和8.3%，而合并安慰劑組減輕1.7%。

與此同時(shí)，諾和諾德的下一代減肥藥CagriSema的III期臨床REDEFINE 1的結(jié)果將在2024年底之前公布，這可能成為跌宕起伏的2024年減肥藥開發(fā)過程中奏響的最后高潮。REDEFINE 1針對肥胖/超重患者的研究預(yù)計(jì)將證明，在試驗(yàn)的68周研究期的減重率達(dá)到25%，同時(shí)還能緩解GLP-1類藥物中出現(xiàn)的耐受性和肌肉損失問題。如果成功，cagrisema可能會(huì)在12個(gè)月內(nèi)獲得美國批準(zhǔn)。

盡管CagriSema的成功已成眾望所歸之勢頭，但它也可能提升西蘭制藥成功的概率，因?yàn)橹Z和在開發(fā)CagriSema聯(lián)合療法的同時(shí)還在進(jìn)行每周一次2.4mg cagrilintide的單藥的治療研究，西蘭制藥認(rèn)為這可能對其自己的候選藥物產(chǎn)生可靠的read-across。

西蘭制藥在第三季度財(cái)報(bào)電話會(huì)議中表示，cagrlintide單藥治療有望令他們對petrelinde兩位數(shù)的減重潛力（15%至20%）更有信心。理由是雖然cagrlintide和petrelintide都針對胰淀素受體，但petrelintide具有更長的半衰期和更優(yōu)化的生物利用度。西蘭制藥表示，相對于cagrilintide，更高劑量的 petrelintide應(yīng)該在其IIb期研究中表現(xiàn)出更強(qiáng)的療效，指導(dǎo)其臨床潛力的判斷和III期最佳劑量的設(shè)定。除此之外，西蘭制藥也有可能效法CagriSema，建立起petrelintide和GLP-1藥物的聯(lián)合療法，但不同于CagriSema，潛在的聯(lián)合療法將以petrelintide為主，以少量添加的GLP-1為輔。

美國銀行分析師在西蘭公布三季度財(cái)報(bào)的同一天表示，他們預(yù)計(jì)petrelintide將主要用于GLP-1不耐受或失敗市場（約占20%的患者），并預(yù)計(jì)其年銷售額將達(dá)到80億美元的峰值。

對于同為哥本哈根的制藥企業(yè)，西蘭制藥在產(chǎn)品準(zhǔn)入的準(zhǔn)備和商業(yè)化運(yùn)作方面，無論資金還是經(jīng)驗(yàn)，顯然都無法同諾和諾德匹敵，因此他們目前最重要的工作核心就是尋找強(qiáng)有力的合作伙伴，就像與勃林格殷格翰共同開發(fā)survodutide那樣。

盡管西蘭制藥今年發(fā)行股票籌集了約10億美元，用以支持petrelintide的II期研究，但分析師認(rèn)為以西蘭制藥的體量無法獨(dú)自對抗減肥藥巨頭公司。

實(shí)際上，西蘭制藥對這個(gè)問題也有著清醒的認(rèn)識(shí)，其首席執(zhí)行官Adam Steensberg 證實(shí)，西蘭制藥已于9月開始未雨綢繆地就petrelintide進(jìn)行合作討論，并且對工作進(jìn)展感到滿意。他表示，潛在合作伙伴必須認(rèn)同petrelintide能夠成為未來基礎(chǔ)和一線療法的判斷。Adam Steensberg對于目前正在進(jìn)行的談判有些諱莫如深，只暗示稱，petrelintide未來的角色決定了合作伙伴將是一家大型制藥公司，而且目前的top 10制藥企業(yè)中只有一家與petrelintide產(chǎn)生了關(guān)聯(lián)。

西蘭制藥在開發(fā)其管線產(chǎn)品survodutide的戰(zhàn)略上就選擇了合作開發(fā)，他們的伙伴是勃林格殷格翰。Survodutide同樣是一款具有打破目前市場格局潛力的藥物，是GLP-1/胰高血糖素的雙受體共激動(dòng)劑，針對肥胖癥和代謝相關(guān)性脂肪型肝炎（MASH），目前處于III期階段。

西蘭制藥的管線中還有一款I(lǐng)期減肥藥資產(chǎn)dapiglutide（GLP-1/GLP-2雙受體共激動(dòng)劑），正在針對肥胖癥和炎癥適應(yīng)癥進(jìn)行開發(fā)。可以看出，西蘭制藥的減肥候選藥都采取了不走尋常路的開發(fā)策略，從機(jī)制上看并沒有落入GLP-1的窠臼。Survodutide是GLP-1/胰高血糖素雙受體共激動(dòng)劑；petrelintide是胰淀素受體激動(dòng)劑；dapiglutide則是GLP-1/GLP-2雙受體共激動(dòng)劑，都是目前市場上的空白。

雖然同樣是尋找合作伙伴，但西蘭制藥將采取與survodutide不同的開發(fā)戰(zhàn)略。西蘭制藥當(dāng)初將survodutide授權(quán)給了勃林格殷格翰，后者承擔(dān)了與該藥物相關(guān)的所有資金，包括研究、開發(fā)以及最終商業(yè)化的費(fèi)用。西蘭制藥在開發(fā)petrelintide的道路上準(zhǔn)備有更多的參與，也獲取更多的收獲，而不僅僅是授權(quán)。由于沒有上市產(chǎn)品，西蘭制藥目前的收入主要來自于授權(quán)以及合作所獲得的進(jìn)項(xiàng)。他們公布的第三季度財(cái)報(bào)顯示，第三季度虧損達(dá)到2.664億丹麥克朗（3800萬美元）。

除了肥胖癥和相關(guān)適應(yīng)癥之外，其GLP-2類似物glepaglutide于12月19日已經(jīng)收到FDA關(guān)于該藥物申請上市的完整的回應(yīng)函（CRL），F(xiàn)DA拒絕了此次glepaglutide的上市申請，其針對的是伴有腸衰竭的短腸綜合征。