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近期，全球細胞和基因療法（CGT）領域迎來系列進展。Ultragenyx Pharmaceutical公司向美國FDA遞交了其基因療法UX111的上市申請，用于治療IIIA型黏多糖貯積癥（MPS IIIA）。用于治療肺實體瘤的吸入式基因療法KB707在晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中表現良好，疾病控制率（DCR）達73%。用于治療OTOF（耳鐵蛋白）基因突變相關先天性耳聾的基因療法SENS-501在前兩名小患者中安全性良好，患兒行為已見到改善。本文將節選其中部分重要進展做簡單介紹，僅供讀者參閱。

———?研發進展?———

◇ Ultragenyx Pharmaceutical公司宣布，已向美國FDA提交了生物制品許可申請（BLA），尋求加速批準其腺相關病毒（AAV）基因療法UX111（ABO-102），用于治療IIIA型黏多糖貯積癥患者。今年早些時候，Ultragenyx與FDA達成協議，認為腦脊液（CSF）中的硫酸乙酰肝素（HS）是一個合理的替代終點，可用以支持UX111的加速批準。根據新聞稿，如果獲得批準，UX111將成為獲美國FDA批準用以治療MPS IIIA的首款療法。

◇ Krystal Biotech公司公布了其吸入式基因療法KB707用于治療肺實體瘤的KYANITE-1研究的初步結果。KB707基于一種改良的HSV-1載體，旨在向肺部遞送編碼人類白細胞介素-12（IL-12）和IL-2的基因，并促進全身免疫介導的腫瘤清除。在該研究中，KB707顯示出單藥治療活性的早期證據，在晚期NSCLC患者中最為顯著。截至2024年12月6日的數據，11例療效可評估NSCLC患者的客觀緩解率（ORR）為27%，DCR為73%。

◇ Sensorion公司公布了其基因療法SENS-501用于治療6至31個月大且未植入人工耳蝸的先天性耳聾嬰孩患者的1/2期臨床試驗的初步數據，這些患者的耳聾與OTOF基因突變相關。SENS-501旨在通過AAV將OTOF基因的功能拷貝直接引入毛細胞中，從而恢復聽力。此次公布的結果顯示，前兩名接受治療的患者對SENS-501和外科手術的耐受性良好，并且研究人員在兩名幼兒中都觀察到令人鼓舞的行為改善。

◇ Aurion Biotech公司公布了其現貨型細胞療法AURN001用于治療繼發于角膜內皮功能障礙的角膜水腫的1/2期臨床試驗的頂線數據。AURN001是一種由同種異體人角膜內皮細胞，和ROCK抑制劑Y-27632構成的細胞療法組合產品，旨在作為一次性療法注射到眼睛中。

該研究的主要終點是最佳矯正視力（BCVA）提高≥15個字母的患者比例。結果顯示，高劑量AURN001組相較于單獨使用Y-27632組，在這一指標上顯示出統計學上的顯著改善，為50%對比14.3%（p=0.020）。關鍵次要終點顯示，與單獨使用Y-27632組相比，高劑量AURN001組的BCVA和中央角膜厚度（CCT）的變化具有統計學意義改善。此外，在主要終點上觀察到了劑量依賴性的改善趨勢。安全性方面，所有劑量水平的AURN001通常耐受性良好，并且沒有報告眼部嚴重不良事件。

◇ Tenaya Therapeutics公司公布了其基因療法TN-201用于治療MYBPC3相關肥厚型心肌病（HCM）的1b/2期臨床試驗中首批患者的初步數據。結果顯示，TN-201在3E13 vg/kg劑量下總體耐受性良好，能夠在心臟中有效遞送并表達目標基因，導致MYBPC3的mRNA和肌球蛋白結合蛋白C（MyBP-C）的水平隨時間增加。心肌拉傷和損傷的循環生物標志物和其他臨床指標大多保持穩定或有所改善。盡管如此，仍需更長時間的數據來全面評估TN-201的效果。

TN-201是一款基于AAV載體的潛在“first-in-class”基因療法，旨在將人MYBPC3基因的全長拷貝遞送給心肌細胞，恢復調節心肌收縮和舒張的肌球蛋白結合蛋白的正常水平，治療MYBPC3相關HCM。

◇ Kiromic BioPharma公司公布了其在研γ-δ T細胞（GDT）療法Deltacel（KB-GDT-01）用于治療IV期轉移性NSCLC患者的1期臨床試驗的新數據。入組的首例患者目前病情穩定，無疾病進展或新發惡性腫瘤部位的證據，與治療前相比，該患者的腫瘤大小減少了約27%，其無進展生存期（PFS）已達到11個月，沒有報告不良事件。入組的第4名患者隨訪8個月的初步結果顯示，與治療前相比，腫瘤體積減少了約32%。該患者正持續獲得臨床益處，且無不良事件。入組的第7名患者已完成了治療，并且對治療的耐受性良好。

◇ ViGeneron公司宣布，該公司為其在研基因療法VG801遞交的1/2臨床試驗的IND申請已經獲得美國FDA許可，用于治療Stargardt病和其他與ABCA4基因突變相關的視網膜營養不良。VG801采用ViGeneron專有的雙AAV載體REVeRT（通過mRNA反式剪接重組）技術，解決了編碼人類ABCA4的DNA序列（約6.7 kb）過大而無法裝入單一AAV載體的難題。REVeRT由兩個AAV載體構成，每個載體分別攜帶ABCA4編碼序列的一半，產生兩種獨立的mRNA前體，這些mRNA前體通過反式剪接形成完整的mRNA，隨后翻譯成功能性蛋白。VG801還利用了一種新型vgAAV衣殼，基于ViGeneron專有vgAAV技術平臺生成，旨在實現廣泛的視網膜轉導。

———?融資、合作、M&A?———

◇ Tessera Therapeutics公司宣布與比爾及梅琳達·蓋茨基金會達成協議，共同資助Tessera的鐮狀細胞病（SCD）體內治療項目。蓋茨基金會的資助包括初期投資，并有可能追加投資至最高5000萬美元，旨在支持Tessera的SCD項目進入臨床階段，并幫助其實現開發全球可及的變革性基因藥物的目標。

Tessera正在開發用于SCD的基因書寫療法，旨在通過單次靜脈注射在體內直接糾正導致SCD的基因突變，而無需進行復雜的干細胞動員或有毒的化療預處理。此外，Tessera還利用其專有的非病毒遞送平臺開發了脂質納米顆粒，以確保基因書寫療法能夠精準遞送到長期造血干細胞中。

◇ Indapta Therapeutics公司宣布籌集了2250萬美元以加速其差異化的同種異體自然殺傷（NK）細胞療法的臨床開發。該公司于近期公布了其同種異體NK細胞療法IDP-023治療晚期多發性骨髓瘤或非霍奇金淋巴瘤患者的1/2期臨床試驗結果。患者接受了1到3劑IDP-023，伴或不伴IL-2治療。結果顯示，在9名接受治療的患者中，有5名患者觀察到了客觀緩解。此外，IDP-023聯合CD20或CD38靶向單克隆抗體的隊列招募正在進行中。

◇ Inceptor Bio公司和沙礫生物（GRIT Bio）宣布建立戰略合作伙伴關系，Inceptor Bio將授予沙礫生物其自體CD70靶向嵌合抗原受體（CAR）-T細胞療法IB-T101在中國的獨家許可，沙礫生物將負責監督開發、制造和商業化。Inceptor Bio有資格在IB-T101達到某些緩解標準后獲得里程碑付款和特許權使用費，并計劃利用此次合作的臨床數據來支持其他地區的監管提交和開發。

IB-T101利用Inceptor Bio專有的OUTLAST平臺對T細胞進行重編程，使其在惡劣的腫瘤微環境中具有卓越的干性、持久性和效應功能。該療法旨在靶向透明細胞腎細胞癌中的CD70，是一種潛在的“best-in-class”療法。