2024年12月18日，禮來公司宣布其阿爾茨海默病（AD）療法多奈單抗注射液（Donanemab，商品名：記能達®）獲得中國國家藥品監督管理局批準，用于治療成人因阿爾茨海默病引起的輕度認知功能障礙和阿爾茨海默病輕度癡呆。
這是繼衛材/渤健的侖卡奈單抗（Lecanemab，樂意保®）之后（詳情可見藥渡前文：何方神圣？起底全球首款獲批進入中國的阿爾茨海默病靶向藥），第二款在中國獲批的阿爾茨海默病新藥，同時也是第一款且唯一一款有證據支持在清除淀粉樣蛋白斑塊后可停藥的靶向淀粉樣蛋白療法。
這一重要里程碑是基于關鍵性3期TRAILBLAZER-ALZ 2研究的積極成果，該研究表明，在接受Donanemab治療的患者中，最高達35%的認知和功能衰退得到了顯著減緩。此外，對于疾病更早階段的受試者，該藥在18個月內將疾病進展風險降低了最高達39%。
TRAILBLAZER-ALZ 2是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究，用于評估Donanemab的安全性和有效性。這項研究的主要分析人群為tau蛋白水平中等且表現出明顯AD臨床癥狀的患者。研究結果顯示，與安慰劑組相比，接受Donanemab治療組患者的綜合阿爾茨海默病評定量表（iADRS）評分下降速度減緩了35%，臨床癡呆評定量表總和評分（CDR-SB）較安慰劑組下降速度減緩了36%，并且阿爾茨海默病合作研究日常生活活動量表（ADCS iADL）評分顯示疾病進展速度延緩了40%。這款藥物的一個顯著特點是它并非需要終身服藥，而是根據患者的治療反應和淀粉樣蛋白斑塊清除情況來決定是否可以停止治療。一旦通過正電子發射斷層掃描（PET）確認患者的淀粉樣蛋白水平已經降至視覺上為陰性的標準，則可以完成治療，并在后續的研究期間切換到安慰劑或其它維持療法。Donanemab是一款特異性靶向N3pG（修飾化β淀粉樣蛋白斑塊）的單克隆抗體藥物，每四周僅需使用一次，前三次劑量為700mg，隨后為1400mg。Donanemab能夠識別并結合到大腦中沉積的β淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊上的N-末端焦谷氨酸修飾表位。這種特定的結合特性使得Donanemab可以有效地與那些已經形成且難以被自然清除的成熟斑塊相結合，而不是僅僅針對游離在血液中的Aβ單體或寡聚體。當Donanemab與Aβ斑塊結合后，它會激活免疫系統，吸引小膠質細胞等免疫細胞前往病變區域。這些免疫細胞隨后促使斑塊分解并清除，從而減少Aβ在大腦中的進一步積聚。通過這一機制，Donanemab不僅有助于直接清除已有的淀粉樣蛋白沉積，而且可能間接減緩神經元損傷，幫助患者保持認知功能并改善生活質量。此外，快速清除淀粉樣蛋白斑塊的過程被認為可以緩解由這些斑塊引起的一系列神經毒性反應，如炎癥和tau蛋白纏結的增加，進而可能減緩或阻止疾病的進一步發展。此外，Donanemab的作用機制還包括對血漿P-tau217的影響。研究表明，Donanemab治療能夠導致P-tau217的早期降低，并在3個月的時間點顯著降低，這表明該藥物可能還會影響到tau蛋白病理的發展。P-tau217作為一種反映AD病理生理學變化的重要生物標志物，它的減少與淀粉樣蛋白的變化顯著相關，提示Donanemab可能通過多方面的作用來對抗阿爾茨海默病的進展。市場準入方面，Donanemab在中國的獲批標志著繼美國、日本之后，又一個重要市場的開放。中國擁有龐大的老年人口基數以及不斷增長的老年癡呆癥發病率，這為Donanemab提供了廣闊的市場前景。根據《中國阿爾茨海默病報告2024》指出，據研究提示，癡呆患者中63%~70%為阿爾茨海默病患者。2021年，我國現存的阿爾茨海默病及其他癡呆患病人數超過1699萬例。隨著人口老齡化的加劇，預計到2050年國內阿爾茨海默病患者數量將達到數千萬級別，這為Donanemab等創新藥物提供了廣闊的市場空間。然而，高昂的價格可能會成為Donanemab在中國廣泛應用的一大障礙。盡管禮來尚未正式公布Donanemab在中國的具體定價策略，但從現有信息來看，其價格水平很可能會維持在一個相對較高的位置。以侖卡奈單抗（Lecanemab）為例，該藥在中國的定價為每瓶2508元人民幣，規格為200mg(2ml)/瓶。按照這樣的標準計算，對于一位體重約為60公斤的成人而言，每月大約需要使用3瓶藥物，因此月治療費用約為7500元，年治療費用則接近18萬元。如果遵循類似的定價模式，Donanemab的年度治療費用也可能達到相似水平，這對于許多普通家庭來說無疑是一個沉重的經濟負擔。值得注意的是，Donanemab在美國的定價已經公布，每瓶售價為695.65美元（約合人民幣5,059.67元），12個月療程的總費用約為32,000美元。考慮到中美兩國之間的匯率差異及購買力平價，即便Donanemab在中國市場的定價略低于美國，也仍然會保持在較高價位。此外，由于Donanemab具有獨特的治療機制，即一旦淀粉樣蛋白斑塊被清除至一定閾值后可停止用藥，這意味著部分患者可能不需要長期接受治療，從而在一定程度上降低了總體治療成本。不過，這種有限期治療方案能否顯著減輕患者的經濟壓力，還需視具體情況而定。隨著Donanemab在中國的上市，它將直接面對來自侖卡奈單抗（Lecanemab）的競爭。侖卡奈單抗于2024年1月9日獲得了中國國家藥品監督管理局（NMPA）的批準，用于治療由阿爾茨海默病（AD）引起的輕度認知障礙（MCI）和阿爾茨海默病輕度癡呆。侖卡奈單抗是一種人源化免疫球蛋白IgG1單克隆抗體，它可以靶向識別出β淀粉樣蛋白（Aβ）結合成斑塊前的寡聚體和原纖維的獨特結構，覆蓋在這些物質的表面，抑制Aβ之間的相互作用，從而阻止纖維/斑塊的形成。根據臨床試驗數據，侖卡奈單抗在CLARITY AD 3期關鍵臨床試驗中展示了積極的療效，結果顯示與安慰劑相比，使用侖卡奈單抗治療18個月后，患者的認知和記憶功能下降的速度減慢了27%。此外，在安全性方面，侖卡奈單抗造成的腦水腫和腦出血的發生率相對較低，分別為12.6%和17.3%。這一系列的數據表明侖卡奈單抗不僅在改善患者癥狀上具有顯著效果，而且在安全性上也表現良好，這使得侖卡奈單抗在國內市場上已經建立了初步的品牌認知度，并且已經開始開具處方，成為醫生和患者的潛在選擇。相比之下，Donanemab則展示了更為優越的認知功能下降減緩效果。根據TRAILBLAZER-ALZ 2的研究結果，Donanemab可使認知能力下降速度減緩35%，從輕度認知障礙進展為輕度癡呆或從輕度至中度癡呆的風險降低39%。特別是對于處于疾病早期階段的患者，接受Donanemab治療后認知和功能的下降減緩可達60%。這樣的療效優勢意味著Donanemab可能更適合那些希望盡早干預以延緩病情發展的患者群體。然而，盡管Donanemab在療效上優于侖卡奈單抗，但其安全性問題也不容忽視。在TRAILBLAZER-ALZ 2研究中，Donanemab治療組中有24%的患者出現了淀粉樣蛋白相關影像異常（ARIA-E），而安慰劑組僅為6.1%。同時，31.4%的患者出現了與淀粉樣蛋白相關的影像學異常-含鐵血黃素沉積（ARIA-H），安慰劑組為13.6%。值得注意的是，在這項3期臨床試驗中，有3名患者出現了ARIA相關死亡。因此，雖然Donanemab帶來了潛在的臨床益處，但也伴隨著較高的風險，這對于藥物的安全管理提出了更高的要求。除了療效和安全性外，另一個重要的競爭因素是價格。如前所述，侖卡奈單抗在中國的定價為每瓶2508元人民幣，規格為200mg(2ml)/瓶，按照推薦劑量計算，一位體重約為60公斤的成人一年治療費用約為18萬元。考慮到Donanemab在美國的定價為每瓶695.65美元，預計在中國市場的定價也將處于較高水平。高昂的價格可能會限制Donanemab的廣泛應用，尤其是對于那些沒有足夠經濟支持的家庭來說。
