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12月18日，禮來宣布多奈單抗注射液獲中國藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，掀起行業(yè)漣漪。五個(gè)月前，該藥才剛剛在美國批準(zhǔn)用于治療成人因阿爾茨海默病引起的輕度認(rèn)知功能障礙和阿爾茨海默病輕度癡呆（AD），此次中國獲批同一適應(yīng)癥。

據(jù)悉，多奈單抗可與β淀粉樣蛋白亞型N3pG結(jié)合，促進(jìn)患者大腦中淀粉樣蛋白斑塊的清除。禮來表示，多奈單抗注射液是第一款且唯一有證據(jù)支持，在清除淀粉樣蛋白斑塊后可停藥的靶向淀粉樣蛋白的療法。該藥可以每4周靜脈輸注一次，與國內(nèi)市面上現(xiàn)有產(chǎn)品每2周注射一次的侖卡奈單抗和一日三次口服的甘露特鈉膠囊相比，更加便利。

由于阿爾茨海默病的病理機(jī)制療效尚不明確，多奈哌齊、鹽酸美金剛等傳統(tǒng)藥物和大批后來者都在瓜分著國內(nèi)千億市場。多奈單抗注射液的加入，無疑將國內(nèi)阿爾茨海默病市場競爭推向了新的高潮，千億賽道面臨重整。

穿過“死亡之谷”

AD研發(fā)是醫(yī)藥行業(yè)知名的“墳場”，無數(shù)大藥企的管線埋骨于此。僅在今年，羅氏就多次中斷在阿爾茨海默病項(xiàng)目上的合作，10月22日，羅氏終止了與UCB在阿爾茨海默病領(lǐng)域的合作，將IIa期候選藥物的開發(fā)權(quán)交還給了UCB；1月份，羅氏曾將兩項(xiàng)失敗的AD資產(chǎn)交還給AC Immune。

其他國際大藥企也紛紛折戟，包括強(qiáng)生/輝瑞、默沙東、禮來的III期臨床都宣布了失敗。據(jù)美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)，全球累計(jì)在阿爾茨海默病上的研發(fā)投入超過6000億美元，失敗的臨床藥物超300種，失敗率超99%。

也就是說，如今禮來能“上桌”已經(jīng)很不容易了，多奈單抗注射液的上市之路也是一波三折。2021年，禮來就已經(jīng)申請了美國FDA的加速審批程序，但兩年后FDA卻突然表示要提交至少12個(gè)月藥物暴露的100名患者數(shù)據(jù)，以此為由拒絕批準(zhǔn)。直至今年6月，禮來補(bǔ)交數(shù)據(jù)并證實(shí)益處大于風(fēng)險(xiǎn)后才通過FDA審批。

獲批基于一項(xiàng)III期臨床研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示在所有參與者中，使用多奈單抗注射液治療18個(gè)月后，淀粉樣斑塊平均減少了84%，而使用安慰劑的參與者減少了1%。單看療效數(shù)據(jù)確實(shí)比較樂觀，但需要注意的是，該藥在FDA是伴有黑框警告上市的，標(biāo)明可能存在危險(xiǎn)的腦腫脹和出血風(fēng)險(xiǎn)。

此前在2022年，衛(wèi)材和渤健共同開發(fā)的全球首款上市的阿爾茲海默病藥物Aducanumab，也因療效和腦水腫等安全性問題被無情退市。換句話說，多奈單抗注射液仍存在較大不確定性。更有甚者，《紐約時(shí)報(bào)》還曾披露，包括多奈單抗注射液在內(nèi)的AD藥物都涉嫌在各自臨床試驗(yàn)中隱瞞了基因檢測到的高風(fēng)險(xiǎn)信息，可能會(huì)導(dǎo)致上百名患者出現(xiàn)不同程度的腦損傷，甚至造成數(shù)名患者死亡。

目前來看，禮來只能算是暫時(shí)成功穿越“死亡之谷”了，籠罩在多奈單抗注射液身上的疑云并沒有完全褪去。

千億市場“重構(gòu)”元年

中國AD市場是塊名副其實(shí)的“蜜之地”。據(jù)國家衛(wèi)健委發(fā)布的《阿爾茨海默病患者需求洞察報(bào)告》指出，目前中國60歲及以上人群癡呆患者約1507萬，其中阿爾茨海默病983萬，患病人數(shù)居世界首位。一項(xiàng)公開研究表示，全國每年用于阿爾茨海默病的相關(guān)支出高達(dá)約1200億元。

我國對(duì)AD創(chuàng)新藥的研發(fā)從未停歇，但20多年過去，直到今年才迎來小爆發(fā)。多奈單抗注射液并不是國內(nèi)市場的唯一。今年1月，衛(wèi)材的侖卡奈單抗就搶占了國內(nèi)市場；更早些時(shí)候，還有綠谷制藥研發(fā)的阿爾茲海默病創(chuàng)新藥甘露特鈉膠囊。

其中，侖卡奈單抗的增長勢頭十分強(qiáng)勢。衛(wèi)材在今年上半年業(yè)績報(bào)告中披露，侖卡奈單抗半年收入約7.7億元，預(yù)計(jì)全年收入約20億元。衛(wèi)材還曾估算，到2032年中國可能成為僅次于美國的侖卡奈單抗第二大市場，中國患者的比例將激增到28%，中國區(qū)銷售額占比可漲至13%，約合82億元。

還有此前很長時(shí)間占據(jù)國內(nèi)銷售主流的傳統(tǒng)抗癡呆藥物，比如多奈哌齊、鹽酸美金剛等。

禮來已經(jīng)晚到一步，要想能爭取到的可觀的市場規(guī)模可能需要割肉讓利了。公開資料表示，多奈單抗注射液的定價(jià)約5067元每瓶，年均費(fèi)用約合23萬元；而同為進(jìn)口藥的侖卡奈單抗官方價(jià)格為每瓶2508元，60公斤患者年均僅18萬元，這還是沒有參加2025年醫(yī)保的價(jià)格；在2021年的醫(yī)保談判后，國產(chǎn)甘露特鈉膠囊價(jià)格從每盒3580元降價(jià)到了296元，算下來年治療費(fèi)僅約在1.4萬元左右。

盯上AD這塊大蛋糕的遠(yuǎn)不止以上三家。目前相關(guān)的病理特征有β淀粉樣蛋白斑塊沉積、tau蛋白異常磷酸化和神經(jīng)纖維纏結(jié)，成藥思路也以這三點(diǎn)為主。不少知名企業(yè)紛紛入局，比如先聲藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥、海正藥業(yè)、通化金馬也都進(jìn)入了臨床階段。目前，海正藥業(yè)的AD-35處于II期臨床階段，先聲藥業(yè)PQ912處于II期臨床階段，恒瑞醫(yī)藥SHR-1707處于I期臨床階段。

很明顯，中國的AD創(chuàng)新藥市場競爭將愈演愈烈。業(yè)內(nèi)人士表示，多奈單抗注射液市場前景到底有多大，還需要讓子彈飛一會(huì)。