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賽諾菲（Sanofi）與梯瓦（Teva Pharmaceuticals）今日宣布，其共同開發(fā)的在研單抗duvakitug在臨床2b期研究RELIEVE UCCD中達(dá)到了主要終點(diǎn)，接受duvakitug治療的潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（CD）患者在第14周時(shí)達(dá)成緩解，并展現(xiàn)出“best-in-class”療法的潛力。根據(jù)新聞稿，這是首個(gè)評(píng)估腫瘤壞死因子樣配體1A（TL1A）靶向單抗用于CD治療的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究。詳細(xì)結(jié)果預(yù)計(jì)將于2025年的科學(xué)會(huì)議上公布。賽諾菲與梯瓦計(jì)劃在與監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論后啟動(dòng)相關(guān)3期臨床試驗(yàn)。

UC與CD是炎癥性腸病（IBD）的兩種主要類型，屬于胃腸道（GI）的慢性炎癥性疾病，會(huì)導(dǎo)致腹痛、腹瀉、直腸出血、疲勞和體重下降等癥狀。長期炎癥可引發(fā)纖維化等并發(fā)癥，纖維化是指腸壁瘢痕組織過度累積，可能導(dǎo)致腸道狹窄和阻塞，患者常需住院或手術(shù)治療。目前，IBD尚無治愈方法，治療目標(biāo)是誘導(dǎo)和維持緩解，防止病情復(fù)發(fā)。

RELIEVE UCCD是一項(xiàng)為期14周的隨機(jī)、雙盲、劑量遞增2b期研究，旨在評(píng)估duvakitug在中重度UC或CD成人患者中的療效、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和耐受性。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者被隨機(jī)分配接受每兩周皮下注射一次低、高劑量的duvakitug或安慰劑治療。

分析結(jié)果顯示：

UC患者：接受duvakitug治療的患者中，36.2%的低劑量組和47.8%高劑量組患者實(shí)現(xiàn)臨床緩解，此數(shù)值在安慰劑組僅為20.45%。經(jīng)安慰劑校正后，低劑量組和高劑量組患者在第14周的臨床緩解率分別為15.7%（p=0.050）和27.4%（p=0.003），差異顯著。

CD患者：26.1%低劑量組和47.8%高劑量組患者實(shí)現(xiàn)內(nèi)鏡緩解，此數(shù)值在安慰劑組為13.0%。經(jīng)安慰劑校正后，低劑量組和高劑量組患者在第14周的內(nèi)鏡緩解率分別為13.0%（p=0.058）和34.8%（p<0.001），數(shù)據(jù)具顯著差異。

總體而言，各患者亞組間的治療效果一致。

此外，duvakitug在UC和CD患者中顯示出良好的耐受性，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。治療相關(guān)不良事件（AE）發(fā)生率在duvakitug和安慰劑組之間相當(dāng)，均為50%。

Duvakitug（曾用名TEV’574）是一款潛在“best-in-class”的人源IgG1-λ2單抗，靶向TL1A，又稱腫瘤壞死因子（TNF）超家族成員15。TL1A通過與其受體DR3結(jié)合，可放大炎癥反應(yīng)并加速IBD相關(guān)纖維化的進(jìn)展。靶向TL1A有望緩解IBD患者的過度免疫反應(yīng)。賽諾菲與梯瓦在2023年達(dá)成合作，共同開發(fā)并商業(yè)化duvakitug，用于治療UC和CD。賽諾菲主導(dǎo)3期臨床開發(fā)項(xiàng)目。梯瓦負(fù)責(zé)產(chǎn)品在歐洲、以色列及指定國家與地區(qū)的商業(yè)化推廣，賽諾菲則負(fù)責(zé)北美、日本、其他亞洲地區(qū)及全球其他市場的商業(yè)化。

TL1A是近年IBD領(lǐng)域的新興靶點(diǎn)，除了賽諾菲與梯瓦共同開發(fā)的duvakitug之外，羅氏（Roche）也在去年10月通過收購Telavant囊獲其TL1A靶向抗體RVT-3101包括在美國和日本開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的權(quán)利，目前該療法已進(jìn)入治療UC患者的3期臨床開發(fā)階段。之前所公布的臨床2b期試驗(yàn)結(jié)果顯示，在經(jīng)過生物標(biāo)志物篩選的患者群體中，接受預(yù)期3期臨床試驗(yàn)劑量RVT-3101治療的患者的臨床緩解率為40%，是安慰劑組（10%）的4倍（p=0.02）。這一群體的內(nèi)鏡改善率為56%，是安慰劑組（10%）的5.6倍（p=0.0005）。生物標(biāo)志物陽性的患者群體約占總患者群體的60%。而默沙東（MSD）在去年6月通過收購Prometheus Biosciences所囊獲的TL1A靶向單抗tulisokibart（MK-7240）目前也正在3期臨床試驗(yàn)中接受評(píng)估其用以治療UC與CD患者的潛力。此外，Spyre Therapeutics旗下的TL1A靶向單抗SPY002則已在這個(gè)月初完成1期試驗(yàn)的首位患者給藥。根據(jù)該試驗(yàn)結(jié)果，Spyre預(yù)計(jì)在2025年啟動(dòng)SPY002用于治療UC患者的2期試驗(yàn)。該療法采用半衰期延長技術(shù)，有望實(shí)現(xiàn)每季度一次給藥。今年6月，艾伯維（AbbVie）也與明濟(jì)生物制藥公司達(dá)成開發(fā)FG-M701的許可協(xié)議。這是一款靶向TL1A的全人源單克隆抗體，與第一代TL1A抗體相比，F(xiàn)G-M701通過獨(dú)特的工程化改造，旨在為炎癥性腸病治療提供更高的療效并減少給藥頻率，目前該療法仍處于臨床前開發(fā)階段。