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截圖來源：CDE官網(wǎng)

公開資料顯示，KIF18A是一個(gè)“合成致死”靶點(diǎn)。KIF18A抑制劑與染色體不穩(wěn)定（CIN）及全基因組加倍 （WGD）+構(gòu)成合成致死。CIN是癌癥的一個(gè)標(biāo)志性特征，為有絲分裂期間染色體分離錯(cuò)誤高發(fā)，這導(dǎo)致了染色體的結(jié)構(gòu)和數(shù)量變化，推動(dòng)了遺傳異質(zhì)性和癌癥的進(jìn)化。WGD則是人類癌癥中的一個(gè)周期性事件，它會(huì)促進(jìn)非整倍體的形成和CIN，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。

KIF18A是一種有絲分裂運(yùn)動(dòng)蛋白，在細(xì)胞有絲分裂APC動(dòng)力學(xué)發(fā)揮重要作用，確保兩極染色體排列正確以及紡錘體張力適當(dāng)，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞分裂的正常進(jìn)展。與正常二倍體細(xì)胞相比，KIF18A在CIN腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，表明有絲分裂過程中對(duì)該驅(qū)動(dòng)蛋白的需求增加。因此具有CIN特性的腫瘤細(xì)胞對(duì)KIF18A具有依賴性。靶向抑制KIF18A可作為腫瘤的潛在治療策略，同時(shí)不會(huì)顯著影響正常二倍體細(xì)胞的增殖。

據(jù)金賽藥業(yè)此前新聞稿介紹，GenSci122片是一種有效的選擇性KIF18A抑制劑，具有顯著區(qū)別于其他細(xì)胞周期和抗有絲分裂藥物靶點(diǎn)的抗腫瘤特征。臨床前研究表明，在鉑類、PARP抑制劑或葉酸ADC的耐藥HGSOC PDX模型中，GenSci122無論是單獨(dú)使用還是與PARP1抑制劑聯(lián)合使用，均具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用，且未引起體重減輕。

參考資料：

[1] 中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）網(wǎng)站.Retrieved Dec 16，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c

[2]金賽藥業(yè)小分子KIF18A抑制劑GenSci122片獲FDA新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)默示許可. Retrieved Oct 15， 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/WQ2J2XA0F6WkWIlKvF9KOA