日前，《科學》雜志公布了本年度的科學突破。每半年注射一次的長效HIV療法lenacapavir當選年度突破，該“first-in-class”藥物為艾滋病的長效治療與預防帶來了新的曙光。這也是《科學》雜志第三次將年度突破授予艾滋病的突破性療法。當艾滋病在上世紀80年代初進入人類視野，這種疾病一度是令人聞之色變的“絕癥”。1983年，艾滋病的致病病毒HIV終于浮出水面，人類對抗艾滋病的號角正式吹響；1987年，首款治療艾滋病的抗病毒藥物齊多夫定（zidovudine）獲美國FDA批準上市。而在1995年，針對HIV的蛋白酶抑制劑問世，成為抗擊艾滋病的重要轉折點。很快，基于這類抗逆轉錄病毒藥物開發的“雞尾酒療法”將患者血液中的HIV降至無法檢測的水平，使艾滋病轉變為一種可以控制多年的疾病。該療法和HIV領域的其他基礎突破（例如發現趨化因子可以抑制HIV）被選為1996年的《科學》年度突破。2011年，《科學》雜志又將年度突破授予一項開創性的HIV臨床試驗HPTN 052，該研究顯示，通過抗逆轉錄病毒藥物治療，HIV感染者的病毒傳播風險可以降低96%。目前，標準雞尾酒療法能夠幫助艾滋病患者長期控制病情，并達到與正常人相當的預期壽命。不過，這種治療方式對服藥時間、劑量有很嚴格的要求。一旦不能按時用藥，患者可能會遭遇耐藥性風險。因此，開發一次治療長期有效的長效療法，成為HIV領域的重要研發目標。另一方面，預防HIV感染的暴露前預防（PrEP）療法也面臨著類似的問題。近年來的研究發現，在未受到感染時服用抗病毒藥物，可以降低被HIV病毒感染的風險。首款艾滋病的PrEP藥物Truvada已經于2012年問世，但由于該藥物需要每日口服，而全球女性對PrEP的接受度和依從性有限，因此開發長效的創新PrEP療法也有著重要意義。由吉利德科學（Gilead Sciences）開發的HIV衣殼抑制劑lenacapavir，就是一款只需半年使用一次的長效療法。2020年，吉利德科學在一篇《自然》論文中介紹了這種小分子藥物的作用機制。我們知道，在HIV遺傳物質和關鍵酶的周圍，是一層由衣殼蛋白自我組裝形成的衣殼。這層衣殼不僅保護著病毒的遺傳物質，還可以在HIV感染的各個階段幫助病毒的基因與酶完美配合，從而源源不斷地生產病毒。大多數抗HIV藥物通過干擾病毒的逆轉錄酶或整合酶來發揮作用，而lenacapavir則是與眾不同地靶向HIV的衣殼。其能與HIV的衣殼蛋白緊密結合，干擾衣殼組裝、破壞其功能，阻斷病毒生命周期的不同階段。2022年，lenacapavir先后獲歐盟委員會（EC）和美國FDA批準，用于聯合其他抗逆轉錄病毒藥物，治療多重耐藥HIV感染的成人患者。對于這些無法對現有療法產生有效應答的艾滋病患者，lenacapavir提供了一種一年兩次的全新治療選擇。不過，這還不是lenacapavir的全部能力。在長效治療HIV感染的適應癥獲批后，lenacapavir在預防HIV感染方面的臨床研究也在今年有了重要進展。2024年7月，lenacapavir一項名為PURPOSE 1的3期臨床試驗中期結果登上了《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）期刊。根據論文，lenacapavir在女性中的HIV預防用途上顯示出100%的有效性，相比于每日一次口服療法以及HIV的背景發病率都表現出了顯著的優效性。其中，共有2134名受試者接受了全年兩次的lenacapavir皮下注射，該組別中沒有出現受試者感染。而根據今年11月公布的第二項3期臨床試驗PURPOSE 2的結果，接受lenacapavir注射的受試者中，高達99.9%未感染艾滋病毒，其預防HIV感染的效果優于現有每日一次的口服療法。目前，美國FDA已授予lenacapavir用于HIV PrEP的突破性療法認定，一系列全球監管申請預計將在今年年底前開始。《科學》雜志主編Holden Thorp博士表示，過去，只有當所有感染者都知道自己被感染，并且愿意承受每日抗HIV治療帶來的不便和羞恥時，藥物預防才會有效。而lenacapavir六個月的起效時間帶來巨大的變化，為全球更多人提供了全新、更有效的預防方法。值得一提的是，除了此次登頂《科學》年度突破的lenacapavir，還有多款有潛力長期治療或預防HIV感染，甚至旨在治愈艾滋病的療法正在臨床或實驗室階段。今年7月，一項發表于《科學》雜志的研究展示了一種長期抑制HIV的新策略。治療性干擾顆粒（therapeutic interfering particle，TIP）是一類模擬缺陷病毒顆粒的人工合成版本，科學家可以設計出缺失關鍵成分的病毒基因片段，以此產生缺陷的病毒顆粒。這些TIP在取代天然病毒后失去復制的機會，因此不會具備致病性。在對獼猴的實驗中，TIP可以簡單、有效地降低獼猴體內的HIV水平，單次治療性疫苗注射可以在30周時間里持續抑制HIV。與未經處理個體相比，實驗猴體內HIV水平可長期保持在千分之一。在另一篇《自然》論文中，研究團隊通過聯合使用兩種與HIV包膜糖蛋白不同區域結合的廣譜中和單克隆抗體3BNC117和10-1074，在一項1期臨床試驗中證實了其長期抑制HIV的效果。作者指出，這類抗體結合長效的抗逆轉錄病毒藥物，有望幫助HIV感染者在不接受抗逆轉錄病毒治療的情況下，長期抑制體內的病毒。而在細胞療法、基因編輯等新分子領域，治愈艾滋病的曙光已經出現。在今年國際艾滋病會議介紹的案例中，HIV感染者在干細胞移植后停止抗病毒治療數年，體內仍未檢測到病毒，顯示出潛在的治愈效果。在基因編輯領域，多個團隊正在探索治愈艾滋病的策略。例如，一款利用腺相關病毒載體遞送CRISPR核酸酶和guide RNA的基因療法EBT-101在首次人體試驗中展現了積極前景。HIV疫苗的研發同樣有所突破。例如，一支MIT團隊提出了一項疫苗注射的新策略：只需間隔一周完成兩劑正在臨床試驗的廣譜中和抗體注射，并且控制注射劑量，就能產生強大的免疫反應。備受關注的mRNA疫苗技術同樣展現出了巨大潛力，一款旨在實現HIV功能性治愈的HIV特異性治療性疫苗，以及一款基于mRNA的預防性疫苗已進入臨床開發階段。在HIV新療法百花齊放的今天，我們距離長效預防、治療甚至是治愈艾滋病的目標似乎不再遙遠。我們期待，這些實驗室突破與在研療法將為全球HIV感染者帶來更有效的治療，為這場對抗HIV的漫長戰役邁出關鍵一步。其余進入候選榜單的突破包括：CAR-T療法治療自身免疫性疾病、詹姆斯·韋伯望遠鏡探索宇宙黎明、基于RNA干擾的殺蟲劑問世、發現全新的固氮細胞器nitroplast、發現全新的磁性材料、改寫多細胞真核生物的出現時間、地幔波也能塑造地球板塊、星艦實現“筷子夾火箭”式回收、古DNA揭示家族紐帶。
