近期，全球細(xì)胞和基因療法（CGT）領(lǐng)域迎來(lái)系列進(jìn)展。多款嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法在早期臨床研究中表現(xiàn)亮眼，總緩解率（ORR）/客觀緩解率超90%。源于人類多能干細(xì)胞的再生細(xì)胞候選療法NRTX-1001用于治療耐藥性內(nèi)側(cè)顳葉癲癇（MTLE）患者，接受低劑量治療的前兩名患者在單次治療兩年后仍報(bào)告癲癇發(fā)作減少>97%。現(xiàn)貨型γδ T細(xì)胞療法INB-100用于接受減低強(qiáng)度預(yù)處理（RIC）后進(jìn)行半相合造血干細(xì)胞移植（HSCT）的老年血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，在一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)中使所有（100%）急性髓系白血病（AML）患者在中位隨訪時(shí)間為19.7個(gè)月時(shí)仍處于完全緩解（CR）狀態(tài)，包括3名具有高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)特征的AML患者。本文將節(jié)選其中部分重要進(jìn)展做簡(jiǎn)單介紹，僅供讀者參閱。
———?研發(fā)進(jìn)展?———
◇ 強(qiáng)生（Johnson & Johnson）公司公布了3期臨床試驗(yàn)CARTITUDE-4的最新研究結(jié)果。結(jié)果顯示，在接受過(guò)1至3種治療方案（包括蛋白酶體抑制劑），且對(duì)來(lái)那度胺耐藥的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者中，單次輸注與傳奇生物聯(lián)合開(kāi)發(fā)的B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）靶向CAR-T細(xì)胞療法Carvykit（cilta-cel），與標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，顯著提高了患者的微量殘留病（MRD）陰性率。在中位隨訪期為34個(gè)月時(shí)，可評(píng)估患者的MRD陰性率在cilta-cel治療組中是標(biāo)準(zhǔn)治療組的兩倍以上（89%比38%；p<0.0001）。在接受治療后30個(gè)月時(shí)，cilta-cel治療組中持續(xù)（12個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間）達(dá)到MRD陰性完全緩解或更好的可評(píng)估患者比例是標(biāo)準(zhǔn)治療組的五倍（52%比10%；p<0.0001）。◇ Protara Therapeutics公司公布了開(kāi)放標(biāo)簽2期臨床試驗(yàn)ADVANCED-2的最新結(jié)果。該試驗(yàn)評(píng)估了其基于一種失活的化膿性鏈球菌（Streptococcus pyogenes）菌株的在研細(xì)胞療法TARA-002對(duì)攜帶高風(fēng)險(xiǎn)原位癌的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）患者的療效，包括對(duì)卡介苗（BCG）無(wú)應(yīng)答或?yàn)锽CG初治患者。結(jié)果顯示，在所有患者中，接受治療后6個(gè)月時(shí)的CR率為72%（13/18），任意時(shí)間點(diǎn)的CR率為70%（14/20）。在3位隨訪時(shí)間達(dá)到9個(gè)月的可評(píng)估患者中，有2位在9個(gè)月時(shí)仍保持CR。此外，在對(duì)BCG無(wú)應(yīng)答的患者隊(duì)列中，接受治療6個(gè)月時(shí)的CR率為100%（4/4），任意時(shí)間點(diǎn)的CR率為80%（4/5）。◇ Beacon Therapeutics公司公布了在研基因療法laru-zova（AGTC-501），在治療X連鎖視網(wǎng)膜色素變性（XLRP）患者的2期臨床試驗(yàn)DAWN中獲得的3個(gè)月中期數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示在低亮度視力（LLVA）這一關(guān)鍵視覺(jué)功能指標(biāo)上，接受laru-zova治療3個(gè)月的患者有早期改善的良好跡象。Laru-zova是一款基于腺相關(guān)病毒載體（AAV）的基因療法，表達(dá)全長(zhǎng)RPGR蛋白，因此有望解決XLRP導(dǎo)致的所有感光細(xì)胞的損傷，包括桿狀細(xì)胞和錐狀細(xì)胞的喪失，代表了針對(duì)XLRP患者漸進(jìn)性視力喪失的潛在“best-in-class”治療方案。◇ Arcellx公司公布了其BCMA靶向CAR-T細(xì)胞療法anitocabtagene autoleucel（anito-cel）用于治療RRMM的關(guān)鍵性2期研究iMMagine-1的積極數(shù)據(jù)。截至2024年10月31日的數(shù)據(jù)，中位隨訪時(shí)間為9.5個(gè)月，86例療效可評(píng)估患者的ORR為97%（83/86），CR/嚴(yán)格CR（sCR）率為62%（53/86），非常好的部分緩解或更佳（≥VGPR）率為81%（70/86）。6個(gè)月時(shí)的無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為93.3%和96.5%，12個(gè)月時(shí)的無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為78.5%和96.5%。在此前的1期研究中，中位隨訪時(shí)間為38.1個(gè)月時(shí)，RRMM患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為30.2個(gè)月。迄今為止，在此前的1期研究和iMMagine-1研究中給藥的150多名患者中未觀察到anito-cel導(dǎo)致的遲發(fā)性神經(jīng)毒性。◇ Poseida Therapeutics公司公布了其BCMA靶向同種異體CAR-T療法P-BCMA-ALLO1用于治療RRMM患者的1期試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，優(yōu)化淋巴細(xì)胞清除組（C組）患者的ORR為91%，既往未接受過(guò)BCMA靶向治療患者的ORR為100%，而既往接受過(guò)至少一種BCMA和/或GPRC5D靶向治療患者的ORR為86%。此外，該研究還取得了顯著的安全性成果，無(wú)劑量限制性毒性反應(yīng)（DLT），細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應(yīng)細(xì)胞神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）發(fā)生率低（均≤2級(jí)），無(wú)移植物抗宿主病（GVHD）或帕金森病。◇ Lyell Immunopharma公司公布了其CD19/CD20雙靶向自體CAR-T細(xì)胞療法IMPT-314治療大B細(xì)胞淋巴瘤患者的多中心1/2期研究的初步數(shù)據(jù)。截至2024年10月22日的數(shù)據(jù)，17例療效可評(píng)估患者的客觀緩解率為94%，CR率為72%，這些患者既往接受過(guò)至少2線治療，但未接受過(guò)CAR-T細(xì)胞療法治療。IMPT-314的安全性可控，無(wú)高級(jí)別CRS且3級(jí)ICANS發(fā)生率低，這些不良事件可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療方案得到解決。◇ Synthekine公司公布了其CD19靶向自體CAR-T細(xì)胞療法SYNCAR-001聯(lián)用工程化改造的聚乙二醇化IL-2細(xì)胞因子STK-009治療復(fù)發(fā)或難治性CD19陽(yáng)性血液系統(tǒng)惡性腫瘤的1期研究的初步結(jié)果。截至2024年10月8日的數(shù)據(jù)，該組合療法展現(xiàn)良好的安全性，未觀察到DLT或IL-2相關(guān)毒性，無(wú)>2級(jí)的CRS或>1級(jí)的ICANS。所有（100%）接受該組合療法治療的非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者均達(dá)到了CR并在數(shù)據(jù)截止時(shí)保持CR，最長(zhǎng)的CR持續(xù)時(shí)間超過(guò)480天。◇ Neurona Therapeutics公司公布了其源于人類多能干細(xì)胞的再生細(xì)胞候選療法NRTX-1001用于治療耐藥性內(nèi)側(cè)顳葉癲癇的1/2期臨床試驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果顯示，低劑量組患者的中位失能性癲癇發(fā)作次數(shù)比基線減少92%，80%的患者在用藥后7-12個(gè)月的主要療效評(píng)估期間報(bào)告癲癇發(fā)作減少>75%。接受低劑量細(xì)胞療法的前兩名患者在單次治療兩年后仍報(bào)告癲癇發(fā)作減少>97%。高劑量組患者的中位失能性癲癇發(fā)作次數(shù)比基線減少78%，60%的患者在用藥后4-6個(gè)月的中期評(píng)估期間報(bào)告癲癇發(fā)作減少>75%。在兩個(gè)劑量組中，均未發(fā)現(xiàn)臨床上顯著的認(rèn)知和生活質(zhì)量損害，部分受試者的測(cè)試成績(jī)顯著提高。此外，迄今為止，高劑量和低劑量的NRTX-1001均耐受性良好。◇ AAVantgarde Bio公司公布了1/2期開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)LUCE-1中前兩名受試者的安全性數(shù)據(jù)。該研究旨在評(píng)估以AAV8為載體的視網(wǎng)膜內(nèi)基因療法AAVB-081用于治療Usher綜合征1B型（USH1B）相關(guān)的視網(wǎng)膜色素變性患者的安全性和耐受性。AAVB-081使用兩個(gè)AAV8載體，每個(gè)載體都攜帶目標(biāo)基因的一半信息，兩個(gè)基因片段在細(xì)胞核內(nèi)重新組合為一個(gè)完整的基因，從而能夠生成治療水平的MYO7A蛋白。此次公布的結(jié)果顯示，兩名接受低劑量治療的受試者的最佳矯正視力（BCVA）在2周內(nèi)恢復(fù)到治療前的水平。所有不良事件都是輕微的，無(wú)需進(jìn)一步干預(yù)即可解決。迄今為止，尚未觀察到DLT。◇ CRISPR Therapeutics公司公布了其下一代CD19靶向同種異體CAR-T細(xì)胞療法CTX112用于治療復(fù)發(fā)或難治性CD19陽(yáng)性B細(xì)胞惡性腫瘤的1/2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，CTX112在所有劑量水平上均具有良好的耐受性，并在所有劑量水平下均產(chǎn)生了緩解。12名接受治療的患者中有5名患者的緩解持續(xù)了超過(guò)6個(gè)月。1名接受劑量1治療的患者在初始輸注后的一年內(nèi)仍保持CR。◇ IN8bio公司公布了其在研現(xiàn)貨型γδ T細(xì)胞療法INB-100用于接受減低強(qiáng)度預(yù)處理后進(jìn)行半相合造血干細(xì)胞移植的老年血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的1期試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù)。歷史數(shù)據(jù)顯示，大約25%接受HSCT的AML患者預(yù)計(jì)在移植后的100天內(nèi)會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中高達(dá)50%的患者會(huì)在一年內(nèi)復(fù)發(fā)。此次公布的結(jié)果顯示，中位隨訪時(shí)間為19.7個(gè)月時(shí)，接受INB-100治療的所有（100%）AML患者仍處于CR狀態(tài)，包括3名具有高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)特征的AML患者，他們?cè)谖唇邮芫S持治療的情況下，仍然保持CR超過(guò)三年。
———?融資、合作、M&A?———
◇ Chroma Medicine公司和Nvelop Therapeutics公司宣布合并，將表觀遺傳編輯技術(shù)和下一代體內(nèi)遞送技術(shù)相結(jié)合，以成立一家名為nChroma Bio的公司重新定義基因藥物的未來(lái)。在合并的同時(shí)，nChroma公司還完成了7500萬(wàn)美元的超額認(rèn)購(gòu)融資，為公司提供額外的資金，以推動(dòng)其主導(dǎo)項(xiàng)目獲得有意義的臨床數(shù)據(jù)，并建立強(qiáng)大的下一代肝臟和肝外靶向治療管線。該公司的主導(dǎo)項(xiàng)目CRMA-1001是一種肝臟靶向表觀遺傳編輯療法，具有潛在“best-in-class”的效力和推動(dòng)慢性乙型肝炎和丁型肝炎功能性治愈的潛力。
