禮來（Eli Lilly and Company）今日宣布其3期臨床試驗EMBER-3的積極結果。分析顯示，與標準內分泌治療（SOC ET）相較，其口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）imlunestrant顯著改善了雌激素受體陽性（ER+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）晚期乳腺癌（ABC）患者的無進展生存期（PFS），將疾病進展或死亡的風險降低了38%，這些患者攜帶ESR1突變并在之前使用芳香化酶抑制劑（AI）治療后出現進展。詳細研究結果已發表在《新英格蘭醫學雜志》，并在圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）中公布。目前，這些數據已提交給全球監管機構。

根據全球癌癥觀察站（GLOBOCAN），乳腺癌是全球確診人數第二高的癌癥，僅次于肺癌。估計2022年新發病例達230萬例，意味著約每4例新確診的癌癥中就有1例是乳腺癌。2022年乳腺癌導致約66.6萬人死亡，成為全球癌癥死亡的第四大原因。轉移性/晚期乳腺癌是指癌癥從乳腺組織擴散到身體其他部位。局部晚期乳腺癌則意味著癌癥已擴散至原發部位之外，但尚未轉移至其他身體部位。在美國，所有高風險早期乳腺癌病例中，約30%會進展為轉移性乳腺癌；同時，6-10%的新發乳腺癌病例在確診時已是轉移性。對于確診時處于晚期的患者，生存率更低：局部病變的五年相對生存率為99%，區域性/局部晚期為86%，而轉移性/晚期疾病則僅為30%。腫瘤大小等其他因素也會對五年生存率產生影響。

EMBER-3是一項3期隨機、開放標簽試驗，旨在評估imlunestrant、研究者選擇的SOC ET以及imlunestrant聯合CDK4/6抑制劑Verzenio（abemaciclib）在ER+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者中的療效與安全性。這些患者的疾病在使用AI治療后（有或無CDK4/6抑制劑）出現復發或疾病出現進展。試驗共入組了874名成年患者。患者被隨機分配接受imlunestrant單藥、SOC ET（氟維司群或依西美坦）或imlunestrant聯合abemaciclib治療。這次公布的主要結果如下：

Imlunestrant對比SOC ET

在攜帶ESR1突變的患者中，imlunestrant顯著改善了患者的PFS。接受imlunestrant治療患者的中位PFS為5.5個月，而接受SOC ET治療患者的PFS為3.8個月（HR=0.62，95% CI：0.46-0.82，p<0.001）。而imlunestrant組患者的總緩解率（ORR）為14%，SOC ET組則為8%。在所有患者中，imlunestrant組與SOC ET組患者的中位PFS分別為5.6個月和5.5個月（HR=0.87，95% CI：0.72-1.04，p=0.12）。

與臨床前數據顯示imlunestrant具備中樞神經系統（CNS）穿透性與活性的結果一致，事后分析顯示，在所有患者中，使用imlunestrant治療患者的CNS進展率顯著降低（HR=0.47，95% CI：0.16-1.38），而在攜帶ESR1突變患者中這一趨勢更為明顯（HR=0.18，95% CI：0.04-0.90）。然而，這些分析因事件數量較少以及未對所有患者進行連續無癥狀CNS成像而受到一定限制。

Imlunestrant與abemaciclib聯合療法對比imlunestrant單藥

聯合療法顯著改善所有患者的PFS，聯合療法組患者的中位PFS為9.4個月，而接受單藥治療患者的中位PFS為5.5個月（HR=0.57，95% CI：0.44-0.73，p<0.001）。聯合療法對患者的PFS益處在所有患者亞群中表現一致，無論患者是否攜帶ESR1或PI3K信號途徑的突變，以及無論患者之前是否曾接受CDK4/6抑制劑治療。聯合療法與單藥組患者的ORR分別為27%與12%。

安全性方面，聯合療法組的不良事件與已知的氟維司群聯合abemaciclib的安全性一致，大多為低級別不良反應，如腹瀉（86%）、惡心（49%）、中性粒細胞減少癥（48%）和貧血（44%）。停藥率僅為6.3%。

除了EMBER-3，imlunestrant還正在針對早期乳腺癌患者的3期輔助治療試驗EMBER-4中接受評估，預計將在全球范圍內招募6000名患者。

Imlunestrant是一種具有腦滲透性的口服選擇性雌激素受體降解劑，可持續抑制雌激素受體，包括抑制那些帶有ESR1突變的癌細胞。雌激素受體是治療ER+/HER2-乳腺癌患者的核心靶點。新型雌激素受體降解劑通過提供穩定的口服藥效和便利的用藥方式，有望克服內分泌治療的耐藥性。目前，imlunestrant正在被研究用于治療晚期乳腺癌，以及作為早期乳腺癌的輔助療法。

SERD類藥物能與ER結合并引發ER的結構變化，使得細胞里的E3泛素連接酶能更好地識別ER，并在其表面打上“垃圾”標簽，最終使ER被送到細胞的蛋白酶體中降解。早在2002年，首款SERD藥物就獲得美國FDA的批準上市，治療對tamoxifen產生耐藥性的ER受體陽性乳腺癌患者。然而它只能通過肌肉注射給藥，限制了它與靶點的結合和效力。開發能夠口服、療效更好的SERD藥物，便成了業內關注的重要方向。

除了禮來的imlunestrant，目前產業界還有多款在研SERD類藥物處于3期臨床階段。例如羅氏（Roche）的giredestrant，之前公布的2期試驗coopERA結果顯示，giredestrant與CDK4/6抑制劑palbociclib聯用作為新輔助療法，在治療早期ER陽性、HER2陰性乳腺癌患者時，與活性對照組相比，可更有效地降低生物標志物Ki67的水平（Ki67的水平昭示了癌細胞的分裂速度）。而阿斯利康（AstraZeneca）的camizestrant（AZD9833）的2期臨床試驗的結果顯示，與活性對照組相比，在晚期ER陽性，HER2陰性乳腺癌患者中，camizestrant可顯著減少患者疾病進展或死亡風險。由Olema Oncology所開發的palazestrant是一款ER的完全拮抗劑和SERD。此前公布的1b/2期臨床試驗結果顯示，無論是在ESR1突變型腫瘤還是ESR1野生型腫瘤患者中，都觀察到了腫瘤的緩解和持久的疾病穩定（SD）。