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在2024年8月的 Duke-Margolis 會議上，FDA CDER 的三位官員對 BLA 完全回應(yīng)函（CRL）的趨勢進(jìn)行了分析，主要探討了完全回應(yīng)函中的設(shè)施缺陷及工藝控制問題。

整體上，2023 年 BLA 的批準(zhǔn)數(shù)量創(chuàng)下新高，BLA 申請逐年增長，CR 的數(shù)量也呈現(xiàn)同樣的趨勢，所有學(xué)科的 CR 都有所增加。如果沒有看到這些曲線的協(xié)同趨勢，才是較為合理的情況，因為制造業(yè)的技術(shù)進(jìn)步應(yīng)當(dāng)轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)質(zhì)量控制的進(jìn)步。

另外，CDER 主任 Patrizia Cavazzoni 澄清“FDA 的標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)發(fā)生了變化”這一說法，F(xiàn)DA 的 BLA 標(biāo)準(zhǔn)及檢查標(biāo)準(zhǔn)并沒有發(fā)生變化，疫情期間沒有任何事情導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變化，其標(biāo)準(zhǔn)與 2018、2019 年相同。

在所有的 BLA 申請中，設(shè)施問題所占的比例越來越大，有以下幾點原因：

• 工業(yè)界在努力擴大生產(chǎn)能力，使用 CMO 和 CDMO 的產(chǎn)品越來越多，在 BLA 的設(shè)施缺陷中，近一半的 CR 發(fā)生在 CMO 和 CDMO 中。

• 如果不符合 CGMP，將不予批準(zhǔn)該設(shè)施，當(dāng) CMO 或 CDMO 的設(shè)施不能獲得批準(zhǔn)時，即使檢查只與單個申請相關(guān)，也將導(dǎo)致隊列中的多個申請無法批準(zhǔn)。

• 對于生物類似藥，人們通常認(rèn)為相似性才是 CR 的最常見原因，但實際上還是設(shè)施問題。

• 在設(shè)施中出現(xiàn)的問題，也是根本性的問題 - 微生物、污染、整體質(zhì)量監(jiān)督、生產(chǎn)控制、設(shè)施的質(zhì)量管理體系不完善等。這些不是可以行使監(jiān)管靈活度的領(lǐng)域，即使是在處理可解決高度未滿足需求的藥物申請的情況下也是如此。

• 疫情影響因素，例如在中國，直到 2023 年才再次啟動了檢查工作，積壓了很多的 BLA 申請；現(xiàn)在已恢復(fù)正常的檢查工作，檢查量正在增加，以及正在檢查一些多年未經(jīng)檢查的設(shè)施，也有很多新設(shè)施，首次檢查往往會有更多的發(fā)現(xiàn)。

通過對過去 10 年 CDER 簽發(fā)的 100 封 BLA CRL 的分析，與 CMC 相關(guān)的缺陷分類 - 產(chǎn)品質(zhì)量、微生物學(xué)、設(shè)施足以涵蓋絕大多數(shù)的 CMC 缺陷，設(shè)施缺陷的增幅最大、占比最多。

2018-2023年，生物創(chuàng)新藥（紅色）和生物類似藥（藍(lán)色）收到完全回應(yīng)函的申請占 BLA 申請的比例都呈現(xiàn)了增長的趨勢，但生物類似藥的 CR 率明顯高于生物創(chuàng)新藥，但不是因生物相似性方面的問題，實際上很少有生物類似藥的 CR 有可比性分析評估方面的重大缺陷。另外，80% 的 CRL 來自第一輪審評周期，第二輪至第四輪中產(chǎn)生的 CRL 均與設(shè)施缺陷有關(guān)且大多數(shù)來自生物類似藥的申請。同時，值得注意的是，第三輪至第四輪收到 CRL 的申請，其在第一輪的 CRL 中的缺陷數(shù)量也非常多，這可能說明申請人在產(chǎn)品質(zhì)量、充分控制以及解決第一輪 CRL 中的缺陷方面存在廣泛問題。

對這些產(chǎn)品的生產(chǎn)場地進(jìn)行分析，CRL 標(biāo)注的境外生產(chǎn)場地更多，但與開展的國際 PLI 成正比，沒有發(fā)現(xiàn) CR 率與境內(nèi)或境外生產(chǎn)之間存在關(guān)聯(lián)；約 50% 的設(shè)施缺陷是來自 CMO；申請人自有場地的 CR 中，生物類似藥申請占比約75%

舉個例子可以解釋這一數(shù)據(jù)結(jié)果的部分原因：產(chǎn)品 A 提交了 BLA 申請，之后在同一場地生產(chǎn)的產(chǎn)品 B 也提交了 BLA，在第一次的 PLI 檢查中發(fā)現(xiàn) GMP 缺陷，兩個產(chǎn)品申請都被簽發(fā) CRL；之后，兩產(chǎn)品進(jìn)行重新提交，大約在同一時間又提交了第三個 BLA；又對該場地進(jìn)行第二次 PLI 檢查，發(fā)現(xiàn)這三種產(chǎn)品持續(xù)存在缺陷，導(dǎo)致所有產(chǎn)品都被簽發(fā) CRL；也就是一個生產(chǎn)場地，兩次 PLI 檢查，產(chǎn)生了 5 封 CRL。當(dāng)這一工廠主要生產(chǎn)生物類似藥時，就會放大在上圖中看到的不同監(jiān)管途徑間的差異。CMO 對監(jiān)管途徑間 CR 率差異的影響較小，因為 CMO 可能同時生產(chǎn)生物類似藥和新藥，但仍然導(dǎo)致上圖黃色曲線中看到的 - 設(shè)施缺陷率上升。

近期 FDA 開展的一次場地 PLI 檢查，同時涵蓋了 3 個新提交的 BLA，2個重新提交的 BLA，一個場地變更補充申請。隨著行業(yè)的發(fā)展和 BLA 數(shù)量的增加，這種情況也越來越常見，每一次 PLI 檢查的影響力越來越大，若是想通過在同一場地生產(chǎn)多個產(chǎn)品來提升效率，恐怕會有一定的風(fēng)險。

那么，哪些具體的場地缺陷導(dǎo)致了如此多的 CRL ？

如果在 PLI 檢查中發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)設(shè)施中的突出缺陷，在將 CRL 發(fā)送給 BLA 申請人后，還會通過申請后行動函（Post-Application Action Letter, PAAL）傳達(dá)給目標(biāo)設(shè)施。BLA 申請人收到的 CRL 中不會詳實的描述場地的具體缺陷，而是在提供給被檢查設(shè)施的 PAAL 中描述。由過去 2018-2024 年的 PAAL 數(shù)據(jù)，可以分析被 CRL 列出的場地有哪些可識別的趨勢和突出缺陷。

并未發(fā)現(xiàn)隨時間、地區(qū)、生產(chǎn)商類型（如CMO）或BLA監(jiān)管途徑等原因?qū)е氯毕莸内厔荩瑢?dǎo)致場地缺陷的原因通常還是由于未能證明擬定的CAPA足以解決該場地已識別的風(fēng)險，雖然這些場地間的風(fēng)險差別非常大。當(dāng)場地對 PLI 檢查或其它檢查的結(jié)果做出回應(yīng)時都會包括 CAPA 以解決監(jiān)管機構(gòu)發(fā)現(xiàn)的缺陷項，通常會因為未能進(jìn)行全面的根本原因分析、未能評估對產(chǎn)品的影響、CAPA 缺乏詳細(xì)內(nèi)容、重復(fù)的觀察項或CAPA需要確證等原因，導(dǎo)致 CAPA 不充分。

全面的根本原因分析以支持 CAPA 的有效性。

• 應(yīng)當(dāng)包括對所有相關(guān)的生產(chǎn)系統(tǒng)和實驗室系統(tǒng)進(jìn)行評估，確定現(xiàn)有做法可能存在缺陷的地方。

• 調(diào)查應(yīng)擴展到其它工藝、設(shè)備、批次等，可能對解決目標(biāo)問題有幫助。

進(jìn)行影響評估，確保 CAPA 具有適當(dāng)?shù)姆秶⒃谡_的位置執(zhí)行監(jiān)測策略。

• 對數(shù)據(jù)摘要進(jìn)行評價，包括執(zhí)行的所有相關(guān)檢驗和監(jiān)測，以評估對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響，包括過程中和放行檢測、環(huán)境監(jiān)測、投訴、培養(yǎng)基模擬灌裝數(shù)據(jù)、留樣檢查等。

•  評估涵蓋的生產(chǎn)批次和日期以及可能受影響批次的處置都應(yīng)進(jìn)行明確和說明。

擬定的 CAPA 應(yīng)足夠詳細(xì)，要證明可以解決相關(guān)的 PLI 觀察項。

• 應(yīng)基于調(diào)查的結(jié)果和以風(fēng)險評估作為支持，要有充分的細(xì)節(jié)以了解 CAPA 如何解決潛在的根本原因。

• 應(yīng)描述實施和確證所需的所有的關(guān)鍵步驟，例如：無菌工藝變更可能需要額外的培養(yǎng)基模擬灌裝和氣流可視化研究；數(shù)據(jù)可靠性 CAPA 可能需要實施額外的訪問控制、日志審查等。

重復(fù)的觀察項可能需要 CAPA 確證，以保證在先前的CAPA未充分解決根本原因時解決 PLI 觀察項。

• 重復(fù)的觀察項表明質(zhì)量部門監(jiān)管不足或場地知識不足以有效解決這些發(fā)現(xiàn)的問題，因此可能需要在未來的檢查中確證 CAPA 的實施情況。

• 即使擬定的 CAPA 看起來合理，可以解決缺陷，但可能因為這些問題比較重大，需要在下次檢查時對 CAPA 進(jìn)行確證，以確保 CAPA 的實施、問題徹底解決，確定設(shè)施的合規(guī)狀態(tài)。

場地的缺陷很少歸結(jié)為單一問題，在一個PAAL中僅提出一個問題時，通常是因為系統(tǒng)性問題，例如廣泛的數(shù)據(jù)可靠性失敗。PAAL 平均有6項缺陷，最常見的類別包括環(huán)境和人員監(jiān)控、數(shù)據(jù)可靠性、無菌工藝控制和驗證、設(shè)備清潔和交叉污染、目檢等。

環(huán)境監(jiān)測與控制

• 消毒后立即進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測（不反映操作期間的真實控制狀態(tài)）

• 從成品批次、灌裝操作人員以及 A 級區(qū)域關(guān)鍵干預(yù)后空氣和表面生物負(fù)荷偏移中回收霉菌和產(chǎn)孢細(xì)菌；表明反復(fù)缺乏足夠的控制

• CAPA 未能評估反復(fù)污染的根本原因或評估設(shè)施消毒計劃（例如清潔劑的選擇、使用方法、頻率）

數(shù)據(jù)可靠性

• 在發(fā)現(xiàn)計算機系統(tǒng)訪問控制不足后，未能證明所有 GMP 系統(tǒng)都經(jīng)過評估以防止未經(jīng)授權(quán)的訪問或數(shù)據(jù)操縱

• 作為數(shù)據(jù)完整性 CAPA 的一部分建立的 SOP 包含有關(guān)審計追蹤審查以及 QC 和 QA 確保數(shù)據(jù)完整性的職責(zé)的信息不足

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