近期，全球細胞和基因療法（CGT）領域迎來系列進展。美國FDA批準StemCyte公司的臍帶血干細胞療法Regenecyte。mRNA細胞療法Descartes-08在治療全身性重癥肌無力（MG）患者的2b期試驗中取得積極結果，80%的可評估患者維持了臨床顯著應答達1年。銳正基因的體內基因編輯療法ART001用于治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR），患者接受給藥四周后，高劑量組所有受試者的外周轉甲狀腺素蛋白（TTR）下降幅度均超過90%。患者本文將節選其中部分重要進展做簡單介紹，僅供讀者參閱。
———?研發進展?———
◇ StemCyte公司宣布，美國FDA已批準其臍帶血干細胞療法Regenecyte的生物制品許可申請（BLA），用于與適當的預處理方案結合，在患有影響造血系統的遺傳性、獲得性或由清髓治療導致的疾病的患者中，進行非親緣供體造血祖細胞移植手術，以實現造血和免疫重建。◇ Mesoblast公司近期在European Journal of Heart Failure雜志上發表了其間充質前體細胞療法（MPCs）Revascor（rexlemestrocel-L）用于治療射血分數降低型心力衰竭（HFrEF）的3期臨床試驗的積極結果。該研究表明，對照組患者心血管死亡的最大風險因素是炎癥和缺血性HFrEF病因。單次心肌內注射Revascor可持續降低這些高風險患者的心血管死亡率。具體來說，使用高敏C反應蛋白（hsCRP）作為炎癥標志物時，風險降低了80%（p=0.003）；使用IL-6作為炎癥標志物時，風險降低了60%（p=0.037）。此外，MPCs可減少主要不良心血管事件（MACE）。在具有缺血性HFrEF的患者中（n=303），MPCs將發生2項MACE事件（心臟病發作或中風）的風險減少了57%（p=0.016），并將發生3項MACE事件（心血管死亡、心臟病發作或中風）的風險減少了35%（p=0.049）。在同時具有缺血性HFrEF和炎癥的患者中（n=158），MPCs將發生2項MACE事件的風險減少了88%（p=0.005），將發生3項MACE事件的風險減少了52%（p=0.018）。◇ Cartesian Therapeutics公司公布其在研mRNA細胞療法Descartes-08在治療全身性重癥肌無力患者的2b期試驗中的最新療效和安全性數據，相關3期試驗AURORA預計在2025年上半年啟動。分析顯示，在主要療效數據集中（n=12），患者在第4個月的平均日常生活活動（MG-ADL）分數降低了5.5分（±1.1）。此外，患者的應答隨時間逐步增強，之前未接受生物制品療法的患者表現出更為顯著的改善，80%（4/5）的可評估患者維持了臨床顯著應答達1年。安全性方面，該療法具有良好的耐受性，未觀察到細胞因子釋放綜合征（CRS）或免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）的病例。Descartes-08是一種潛在“first-in-class"自體mRNA工程化嵌合抗原受體T細胞（mRNA CAR-T）療法。它通過靶向B細胞成熟抗原（BCMA），清除分泌自身抗體的漿細胞。與傳統的基于DNA的CAR-T細胞療法相比，mRNA CAR-T細胞療法的給藥設計不需要預處理化療，而且據觀察具有可預測和可控制的藥代動力學，可以進行門診給藥，并避免了基因整合和癌癥轉化的風險。◇ Senti Biosciences公司公布了其現貨型CAR-自然殺傷（NK）細胞療法SENTI-202用于治療急性髓系白血病（AML）的1期臨床試驗的積極初步數據。截至2024年9月19日的數據，接受最低劑量水平（每次10億CAR-NK細胞）治療的三名AML患者中，有兩名患者達到了完全緩解（CR），并通過骨髓活檢確認。此外，這兩名患者在治療后被評估為最小殘留病灶（MRD）陰性。截至目前，這兩名患者仍然維持緩解狀態（分別超過4個月和3個月）。在所有三名患者中，SENTI-202的耐受性良好，其不良事件特征與AML患者接受淋巴細胞清除化療時的情況一致。SENTI-202是一種邏輯門控的現貨型CAR-NK細胞療法候選產品，旨在選擇性靶向并清除表達CD33和/或FLT3的血液惡性腫瘤，如AML和骨髓增生異常綜合癥（MDS），同時避免殺傷健康骨髓細胞。SENTI-202包含三個主要組成部分：第一，SENTI-202包含一個“或門”（OR gate），這是一個激活型CAR，可以識別CD33或FLT3，通過靶向其中一個或兩個抗原，SENTI-202旨在有效殺傷白血病祖細胞和干細胞；第二，SENTI-202包含一個“非門”（NOT gate），這是一個抑制型CAR，旨在識別健康細胞并保護其免遭殺傷，從而可能擴大治療窗口；第三，SENTI-202包含可控釋放的IL-15，旨在顯著增強CAR-NK細胞和宿主免疫細胞的持久性、擴增和活性。用于構建SENTI-202的NK細胞來源于經過篩選的健康成年供體，以確保產品質量，并在使用前凍存。◇ Nkarta公司宣布，其多中心臨床試驗Ntrust-2正式開始招募患者，該試驗旨在評估其同種異體CD19靶向CAR-NK細胞療法NKX019在系統性硬化、特發性炎癥性肌病和ANCA相關性血管炎患者中的療效。該公司還宣布，FDA已批準NKX019針對重癥肌無力患者開展的由研究者發起的試驗（IST）的IND申請。此外，NKX019用于治療系統性狼瘡性腎炎的臨床試驗Ntrust-1和IST中均已完成了首例患者給藥。NKX019是一種同種異體、低溫保存、現貨型、按需給藥的候選細胞療法，旨在消耗CD19陽性B細胞，這種治療效果可能使免疫系統“重置”，并有可能在沒有慢性治療的情況下為自身免疫性疾病患者提供持久緩解。該療法使用從健康成人供體外周血中提取的NK細胞。NKX019采用人源化的CD19靶向CAR進行設計，增強了細胞的靶向性，并采用專有的膜結合型白細胞介素-15（IL-15），可在沒有外源細胞因子支持的情況下提高持久性和活性。◇ 銳正基因宣布，其自主研發的以脂質納米顆粒（LNP）為載體的體內基因編輯藥物ART001，在針對轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的研究者發起的試驗中，所有受試者均已完成至少48周隨訪。結果顯示，給藥四周后，高劑量組所有受試者的外周TTR下降幅度均超過90%。該蛋白降幅維持至隨訪48周時，顯示ART001的療效可以跨越人類肝細胞再生周期（200-300天），具備只需一次給藥，即可長期有效的潛力。此外，ART001的安全性良好，所有受試者均未出現任何輸注相關反應，并且即使在幾十倍的飽和劑量下，ART001也未檢測到脫靶編輯。◇ 士澤生物聯合上海市東方醫院劉中民團隊等順利完成“臨床級誘導多能干細胞（iPSC）衍生亞型神經前體細胞治療肌萎縮側索硬化（ALS）”的全球首例患者入組。此次獲批開展的臨床研究采用士澤生物自主開發用于治療漸凍癥的臨床級iPSC衍生亞型神經前體細胞新藥，該全球創新性產品已于2023年獲得美國FDA授予孤兒藥資格，用于治療漸凍癥。◇ 貝斯昂科生物科技有限公司宣布，其自主研發的堿基編輯通用型NK細胞產品——NK510細胞注射液，繼2024年10月獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）頒發的藥物臨床試驗批準后，再獲美國FDA的IND申請批準，用于晚期實體腫瘤的臨床治療。新聞稿指出，在產品研發過程中，NK510采用了零脫靶堿基編輯器AccuBase，對NK細胞中關鍵基因進行了精確修改，編輯效率超過90%。研究表明，NK510既能克服癌細胞的免疫逃逸，又能特異性地識別和殺傷癌細胞，在多項體外、體內實驗中展現出強大的抗腫瘤能力。
———?融資、合作、M&A?———
◇ Solid Biosciences公司宣布與妙佑醫療國際（Mayo Clinic）達成合作協議，旨在加速基因療法的創新，并推動用于治療易導致突發性心臟死亡的遺傳性心臟病的下一代心臟基因療法的發展。根據協議條款，Solid將獲得妙佑醫療國際基于腺相關病毒（AAV）的抑制-替代（Sup-Rep）基因治療平臺和通過該平臺開發的多個下一代心臟基因療法項目的全球獨家許可。妙佑醫療國際將負責每個候選心臟基因療法的研發工作，直至支持IND申請的臨床前研究，屆時，Solid有權選擇繼續開發和商業化任何許可項目。
