2024年12月3日，行業(yè)知名媒體《Endpoints News》報道稱，GSK終止了其在研治療性乙肝（HBV）疫苗GSK3528869的二期臨床試驗（NCT03866187）。根據(jù)Clinicaltrials.gov網(wǎng)站查詢，該試驗為終止狀態(tài)，最近一次更新時間為2024年11月29日，終止原因為在試驗的主要階段結束后，即最后一次接種后24周，未能達到預設的有效性終點。GSK3528869是一款病毒載體與佐劑蛋白疫苗，它由兩種病毒載體（ChAd155-hIi-HBV、MVA-HBV）以及一種脂質(zhì)體組合佐劑（AS01B-4）構成。GSK一直對GSK3528869抱有厚望，希望通過控制與解決感染的臨床后遺癥以及減少進一步治療需求的方式，實現(xiàn)功能性治愈HBV的目標。功能性治愈是目前國內(nèi)外慢性乙型肝炎防治指南公認的理想治療目標，即治療后持續(xù)的乙型肝炎DNA水平不可檢測以及乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的丟失。想要實現(xiàn)這一目標，需要解決HBV的潛伏性、患者的免疫耐受性、持久免疫控制的高標準等多重挑戰(zhàn)。目前，單藥治療方案的功能性治愈率低。應用現(xiàn)行抗HBV藥物核苷（酸）類似物（NAS）和聚乙醇干擾素（Peg-IFN-α）與單藥治療慢性乙肝的HBSAg消失率低于5%。此次，GSK3528869的臨床失利并未披露具體臨床數(shù)據(jù)，可謂悄無聲息。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前進入臨床試驗的功能性治愈乙肝新藥有40余種，可簡單將其歸納為靶向病毒的新藥（DAA），以及靶向宿主的新藥（DHA）兩大類，GSK3528869便屬于后者。實際上，所有治療性乙肝疫苗均屬DHA，即疫苗技術被用作激活人體免疫系統(tǒng)的治療方法。這類間接抗病毒藥物藥物還包括：激活先天免疫系統(tǒng)的化合物、誘導程序性細胞死亡（凋亡）的化合物、單克隆抗體以及免疫檢查點抑制劑等多種藥物形式。Endpoints News將此次臨床失利，稱為乙肝藥物開發(fā)的又一次挫敗。羅氏于上季度削減了四個乙肝項目；強生在去年，終止了其所有肝炎藥物的開發(fā)；Antios Therapeutics也在去年，因旗下乙肝藥物出現(xiàn)安全性問題而破產(chǎn)倒閉；Altimmune于今年6月宣布，旗下慢乙肝免疫療法HepTcell因臨床試驗效果不佳被終止研究……盡管在乙肝領域，諸如此類的臨床試驗失敗和研發(fā)管線終止已屢見不鮮，但研究者們的探索熱情并未因此減退。以GSK為例，除了GSK3528869以外，GSK還在嘗試多種不同靶點的新機制乙肝創(chuàng)新藥物。其在研藥物中，臨床進展最快的是GSK與Ionis合作開發(fā)的bepirovirsen（GSK836），該藥物的2b期B-Together研究顯示，所有入組患者的HBsAg和HBV DNA消失率為9% （5/55）；基線HBsAg ≤3000 IU/mL患者的HBsAg和 HBV DNA消失率為14%（5/37）。此外，該試驗結果提示GSK836與Peg-IFN-α序貫治療可提高HBsAg和HBV DNA消失率。目前，GSK836正在開展與JNJ-3989（ASO+siRNA）、GSK3965193（PAPD5/7抑制劑）的聯(lián)用療法試驗。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）最新數(shù)據(jù)，截至2022年，全球慢乙肝患病的人數(shù)有2.54億，僅2022年就有新增乙肝感染120萬人，約有130萬人死于病毒性肝炎。中國是全球乙肝負擔尤其大的國家，據(jù)《柳葉刀》子刊The Lancet Regional Health Western Pacific的一項研究表明，中國乙肝患者約7500萬，其中約3000萬人不知曉已感染。盡管近年來隨著公共衛(wèi)生條件的改善、疫苗的推廣及多種抗病毒藥物的普及使用，乙肝發(fā)病率呈下降趨勢，但其仍是肝癌的主要病因。如何進一步改善慢性乙肝治療，迫在眉睫。目前，NAs藥物和干擾素聯(lián)用的治療方案成為行業(yè)研發(fā)熱點。RNA干擾、反義寡核苷酸、衣殼抑制劑和HBsAg抑制劑等新靶點/機制藥物不斷涌現(xiàn)，也為乙肝治療市場提供了多元化研究方向。但值得注意的是，何時聯(lián)合、不同藥物如何序貫治療、治療的持續(xù)時間、個體化治療等尚需進一步研究。為此，肝病新藥聯(lián)盟攜手多家優(yōu)秀單位，將于2024年12月13日～14日在上海共同舉辦2024肝病新藥聯(lián)盟年會暨減重新藥論壇。以“把握時代機遇，攻克肝病頑疾”為主題，共同探討肝病治療新未來。
