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不飽和脂質(zhì)（unsaturated lipids）在日常飲食中很常見(jiàn)，比如橄欖油中的主要脂肪酸——油酸，花生、葵花籽等堅(jiān)果富含的脂肪酸，深海魚(yú)類(lèi)富含的ω-3脂肪酸等，都屬于不飽和脂質(zhì)。

“不飽和”指的是其中的碳原子含不飽和鍵（雙鍵）。雙鍵的存在讓這類(lèi)脂質(zhì)在某些情況下更容易氧化，比如可以促進(jìn)癌細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中脂質(zhì)過(guò)氧化，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞通過(guò)“鐵死亡”途徑而死亡。

而在腫瘤的轉(zhuǎn)移過(guò)程中，一項(xiàng)剛剛發(fā)表于《細(xì)胞》（Cell）的新研究發(fā)現(xiàn)，不飽和脂質(zhì)（尤其是多不飽和脂肪酸）還有促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散的多重作用。

在這項(xiàng)新研究中，西湖實(shí)驗(yàn)室鄒貽龍課題組和王曦課題組合作，以卵巢癌遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移為例，通過(guò)建立體內(nèi)轉(zhuǎn)移模型和CRISPR篩選實(shí)驗(yàn)，系統(tǒng)分析了腫瘤轉(zhuǎn)移的代謝基礎(chǔ)，深入揭示了不飽和脂質(zhì)代謝通路在腫瘤轉(zhuǎn)移中的突出貢獻(xiàn)。

研究人員介紹，卵巢癌的遠(yuǎn)端侵襲至少存在三條不同的轉(zhuǎn)移路徑：腹水轉(zhuǎn)移、血運(yùn)轉(zhuǎn)移和淋巴轉(zhuǎn)移。這種“多管齊下”的轉(zhuǎn)移方式給卵巢癌的有效治療帶來(lái)了極大障礙，也是患者生命的最大威脅。

為了尋找高轉(zhuǎn)移能力的癌細(xì)胞的弱點(diǎn)，通過(guò)大數(shù)據(jù)挖掘，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移能力可能與多種化合物的敏感性相關(guān)。特別突出的化合物包括細(xì)胞鐵死亡誘導(dǎo)劑，如GPX4抑制劑ML210、RSL3、ML162和SLC7A11抑制劑Erastin（參見(jiàn)Zou Y et al. 2019 Nature Communications）。

研究團(tuán)隊(duì)接下來(lái)進(jìn)一步分析了卵巢癌患者的原發(fā)灶、腹水和轉(zhuǎn)移瘤中分離的原代細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)相比原發(fā)腫瘤細(xì)胞，轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性更高。與此同時(shí)，脂質(zhì)組學(xué)分析結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞含有更多的多不飽和脂質(zhì)。這些現(xiàn)象提示，腫瘤細(xì)胞的脂質(zhì)組成可能直接調(diào)控其轉(zhuǎn)移能力。

接下來(lái)，為了揭示脂質(zhì)組成和代謝因素對(duì)卵巢癌轉(zhuǎn)移模式與轉(zhuǎn)移效率的調(diào)控作用，研究人員選用了一株具有極高轉(zhuǎn)移能力和鐵死亡敏感性的人卵巢癌細(xì)胞系ES-2，通過(guò)多輪體內(nèi)篩選，富集具有多路徑轉(zhuǎn)移潛能的癌細(xì)胞克隆，最終獲得了強(qiáng)轉(zhuǎn)移能力的亞細(xì)胞系ES-2-MC2-Lung和ES-2-MC2-Hep。在小鼠腹腔內(nèi)，ES-2-MC2-Hep可高效生長(zhǎng)并遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移到多個(gè)臟器。以此為模型，研究人員利用靶向代謝酶的CRISPR sgRNA文庫(kù)進(jìn)行了系統(tǒng)性地體內(nèi)遺傳篩選，定義了多個(gè)可能介導(dǎo)不同器官轉(zhuǎn)移的代謝酶基因。隨后根據(jù)篩選結(jié)果，開(kāi)展體內(nèi)功能學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

最終，研究人員發(fā)現(xiàn)了多個(gè)促轉(zhuǎn)移代謝基因，例如編碼煙酰胺核苷酸腺苷酸Q10轉(zhuǎn)移酶（NMNAT1）的基因是卵巢癌肝臟和肺臟轉(zhuǎn)移的依賴(lài)性基因，提示該酶在卵巢癌腹腔轉(zhuǎn)移和血運(yùn)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。

另一個(gè)引起研究人員關(guān)注的是編碼ACSL4的基因，在肺特異性轉(zhuǎn)移中不可或缺。ACSL4是一種調(diào)控鐵死亡及PUFA代謝的酶，特異性催化不飽和脂肪酸轉(zhuǎn)化為脂酰輔酶A，參與不飽和磷脂的合成及脂肪酸的氧化，支持細(xì)胞的高膜流動(dòng)性和生物能量供應(yīng)。進(jìn)一步研究顯示，ACSL4通過(guò)增強(qiáng)卵巢癌細(xì)胞的細(xì)胞膜流動(dòng)性和遷移能力，促進(jìn)癌細(xì)胞穿過(guò)血管壁，在肺實(shí)質(zhì)中更好地定植。

值得一提的是，除了卵巢癌外，研究人員在肝癌肺轉(zhuǎn)移模型中也驗(yàn)證了ACSL4有促血管外滲作用，提示在其他癌癥轉(zhuǎn)移過(guò)程中的功能普適性。

隨著這些腫瘤細(xì)胞跨越血管外滲并廣泛擴(kuò)散，其中富含的高不飽和脂質(zhì)很可能也為轉(zhuǎn)移灶后續(xù)的生長(zhǎng)提供了營(yíng)養(yǎng)。針對(duì)腫瘤的這一代謝特征，研究人員找到了抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的突破口。

根據(jù)CRISRP遺傳篩選的結(jié)果，研究人員重新比較分析了體內(nèi)各個(gè)位置和臟器生長(zhǎng)的腫瘤和移植前腫瘤細(xì)胞中的sgRNA豐度，發(fā)現(xiàn)由ECI1和ECH1等基因介導(dǎo)的不飽和脂肪酸β-氧化通路在調(diào)控腫瘤體內(nèi)生長(zhǎng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

作者指出，飽和脂肪酸在經(jīng)過(guò)活化之后通常可以直接通過(guò)線粒體中的β-氧化通路產(chǎn)生乙酰輔酶A和截短兩個(gè)碳的脂酰分子，并通過(guò)此反應(yīng)的循環(huán)而逐步被降解，然而不飽和脂肪酸由于C=C雙鍵的存在，β-氧化會(huì)在進(jìn)行到靠近雙鍵時(shí)被阻斷，進(jìn)而需要通過(guò)相應(yīng)的異構(gòu)酶、水合酶和脫氫酶來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)雙鍵的移位，確保β-氧化能夠繼續(xù)進(jìn)行。本次篩選中所獲得的ECI1和ECH1等代謝酶正是不飽和脂肪酸這一特征反應(yīng)中的關(guān)鍵催化酶。

具有高轉(zhuǎn)移能力的腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)生長(zhǎng)過(guò)程中出現(xiàn)對(duì)不飽和脂肪酸β-氧化通路的特征性依賴(lài)，意味著抑制ECI1/ECH1的活性給克制轉(zhuǎn)移瘤創(chuàng)造了機(jī)會(huì)。

研究人員在多種腫瘤轉(zhuǎn)移模型中聯(lián)合敲除了不飽和脂質(zhì)代謝通路中的ACSL4和ECH1，這一策略同時(shí)抑制了腫瘤細(xì)胞在遠(yuǎn)端器官的定植和生長(zhǎng)，成功控制了腫瘤細(xì)胞整體的血運(yùn)轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)。 

腫瘤的廣泛遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移是癌癥治療的焦點(diǎn)問(wèn)題。此次的新研究為腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究提供了資源和模型，不飽和脂質(zhì)代謝通路在腫瘤細(xì)胞血管外滲和體內(nèi)生長(zhǎng)過(guò)程中的雙重作用，為我們透徹理解腫瘤轉(zhuǎn)移的代謝調(diào)控機(jī)制提供了新的視角，潛在的抗腫瘤轉(zhuǎn)移靶點(diǎn)有望加速新型藥物的開(kāi)發(fā)。