膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma)是一種侵襲性非常高的惡性腦瘤,患者確診后的生存時間約為10~13個月,5年生存率只有5%~10%。隨著靶向療法和細(xì)胞療法的發(fā)展,一些腫瘤類型獲得了全新的治療手段,但膠質(zhì)母細(xì)胞瘤卻顯得格外“頑強(qiáng)”,臨床數(shù)據(jù)顯示,這兩類療法對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存率幾乎沒有積極影響。而常規(guī)療法,例如手術(shù)、化療和放療的效果也并不理想,科學(xué)家亟需找到一種全新的治療方式,來拯救膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生命。就在近日,《自然》雜志上的一篇論文展示了一種名為gliocidin的分子,其代表著殺膠質(zhì)母細(xì)胞瘤素(類似的組詞還有殺菌素bactericidin)。在過去,血腦屏障是藥物進(jìn)入大腦內(nèi)部發(fā)揮作用的一大壁壘,但作者發(fā)現(xiàn)gliocidin不僅擁有強(qiáng)大的血腦屏障穿透性,還可以精確地靶向腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用。其能通過抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤DNA和RNA的生成來促進(jìn)細(xì)胞應(yīng)激和死亡。這種高效的大腦滲透性和腫瘤特異性也讓gliocidin擁有了極為廣闊的應(yīng)用前景。根據(jù)論文,gliocidin當(dāng)之無愧屬于“萬中無一”的分子,作者以多個致癌基因型的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤為基礎(chǔ),通過高通量篩選從一個包含20萬個化合物的分子庫找到了gliocidin。在細(xì)胞測試中,gliocidin既能有效殺傷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,又不會影響正常的胚胎成纖維細(xì)胞生存。與常規(guī)藥物阻止有絲分裂的方式不同,gliocidin通過降低細(xì)胞內(nèi)部鳥嘌呤核苷酸的水平,來打破核苷酸平衡來引起死亡。本質(zhì)上來說,gliocidin是一種前藥(prodrug),因此它要經(jīng)歷幾個關(guān)鍵分子參與的代謝過程后,才能最終發(fā)揮作用。當(dāng)gliocidin進(jìn)入膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞內(nèi)部后,就開啟了一段特殊的旅程,它遇到的第一個關(guān)鍵角色是煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(NAMPT),這種酶會給先將gliocidin轉(zhuǎn)變成gliocidin單核苷酸,隨后第二種酶——煙酰胺核苷酸腺苷轉(zhuǎn)移酶1(NMNAT1)會接手改造任務(wù),進(jìn)一步將gliocidin單核苷酸轉(zhuǎn)變成GAD+,后者是一種特殊的gliocidin腺嘌呤二核苷酸。或許你曾聽過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+),作為一種廣泛參與各種生化反應(yīng)的輔酶,它在細(xì)胞代謝中的名聲非常大。但GAD+出現(xiàn)后,就會奪過一些NAD+的風(fēng)頭,GAD+可以作為一種NAD+類似物來與IMPDH2酶結(jié)合,并抑制酶的活性。原本IMPDH2酶負(fù)責(zé)生成鳥嘌呤核苷酸,在GAD+的擾亂下,鳥嘌呤核苷酸產(chǎn)出急劇下降。另一方面,腺嘌呤核苷酸的生成并沒有受影響,如此一來細(xì)胞的嘌呤核苷酸平衡被打破,DNA的合成能力下降,細(xì)胞最終因復(fù)制應(yīng)激而死亡。作者在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型中發(fā)現(xiàn),gliocidin可以隨著血液穿透血腦屏障,隨后逐漸在大腦的外周組織中逐漸累積。接受gliocidin治療的小鼠,腫瘤進(jìn)展發(fā)生減緩,小鼠生存率會得到顯著提升,并且在缺乏T細(xì)胞的情況下,gliocidin仍然能產(chǎn)生有效的治療效果。除此之外,現(xiàn)有的一些藥物也能幫助gliocidin療效再上一個臺階,比如化療藥物temozolomide可以提升NMNAT1的表達(dá),這相當(dāng)于給gliocidin的激活添上了一把火。小鼠實驗也表明,兩種分子聯(lián)合使用可以進(jìn)一步延長腫瘤小鼠的生存時間。評論文章指出,“未來,gliocidin需要進(jìn)一步開展實驗,來確認(rèn)其對免疫系統(tǒng)的影響,比如是否會抑制免疫反應(yīng)。解決這些問題后,gliocidin將有望成為極具潛力的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤新藥,讓攻克這種難治腫瘤成為可能。”[1] Chen, YJ., Iyer, S.V., Hsieh, D.CC. et al. Gliocidin is a nicotinamide-mimetic prodrug that targets glioblastoma. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08224-z[2] Molecule enters brain to target tumours. Retieved November 22, 2024 from https://doi.org/10.1038/d41586-024-03556-2