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國際藥品監管機構聯盟（International Coalition of Medicines Regulatory Authorities，簡稱ICMRA）與瑞士藥品監管機構Swissmedic于2024年9月17日在瑞士盧加諾共同主辦了一場研討會。此次會議的討論內容和成果被整理為官方報告，于11月26日發布。

ICMRA作為全球主要藥品監管機構組成的權威聯盟之一，成員機構包括NMPA、FDA、EMA和PMDA等全球主要監管機構。本次研討會是針對全球罕見病話題組織的關鍵會議，各利益相關方，包括監管、產業、學術界和患者倡導者，共同討論罕見病治療藥物開發中遇到的技術與監管挑戰，并提出可能的解決方案。ICMRA指出全球面臨罕見病健康危機，估計約有6000萬兒童患有罕見病。根據疾病的定義和科學發展階段，罕見病的數量在6000到9000之間不等（我國衛健委已發布兩批罕見病目錄，共計207項）。這意味著，如果按照當前的藥品開發模式為每一種疾病單獨開發治療藥物，這個問題將在未來多年內持續存在，而且最罕見的疾病可能永遠不會有治療方法。

官方報告中有許多要點和亮點，值得我國監管和企業界參考。

各國藥監分享經驗，“傳統辦法”之外，AI頻頻被提及

會議議程之一是各國藥監代表介紹各自的罕見病政策和經驗。FDA和EMA在罕見病領域表現最為活躍，而其他機構也展現了各自的特色和努力。

FDA通過其加速罕見病治療計劃（Accelerating Rare Disease Cures, ARC）項目，整合了CDER內部的罕見病舉措，以促進與罕見病社區的溝通和協作。ARC項目包括推動科學和監管創新，以及通過罕見病終點推進（Rare Disease Endpoint Advancement，RDEA）試點項目與申辦人合作，為罕見病治療開發新的有效性終點。此外，FDA還開展了學習和教育以推進和賦能罕見病藥物研發人員（Learning and Education to Advance and Empower Rare Disease Drug Developers，LEADER-3D）倡議，以教育利益相關者如何構建適合監管要求的試驗。FDA與EMA和Health Canada之間的罕見病合作也促進了這些機構之間的信息交流。

EMA的孤兒藥認定機制是激勵罕見病藥物開發的重要工具，提供了包括方案協助在內的多項程序的資格（和費用減免）。EMA還通過其創新工作組（Innovation Task Force）、質量創新小組（Quality Innovation Group）、新方法確認（Qualification of novel methodologies）和PRIME（PRIority MEdicines）計劃，為罕見病藥物開發提供支持。

其它監管機構也通過各自的項目和計劃支持罕見病藥物的開發。例如，Swissmedic為開發先進治療藥物的學術界和中小企業提供早期建議；MHRA支持包括基于生理的藥代動力學（PBPK）建模在內的數字創新，以及使用真實世界證據（RWE）作為外部對照臂的指南；MEB（荷蘭藥監局）參與了 N-of-1（單病例研究）治療工作組和歐洲藥品監管數據庫（EMRD）項目，以促進N-of-1治療的全球共識和數據的可訪問性。

總體而言，盡管大家用了各式各樣的縮寫來命名自己的行動計劃（我國CDE最近發起的“CARE關愛計劃”也是如此），各監管機構的政策支持大多聚焦于罕見病的認定標準，以及基于這些標準提供資源傾斜，如增加溝通機會、加快審評流程和提供市場保護期。同時，大家也都認識到罕見病臨床研究的特殊性，如真實世界研究和單病例研究的重要性。

值得注意的是，多家藥監局不約而同提到AI和LLM（大語言模型）的應用。

EMA正在與歐洲罕見病患者組織EURORDIS合作，開發和測試一個名為Collaborare的AI工具。該工具利用生成式AI和患者組織驗證，高效地識別患者需求和罕見病臨床試驗的相關終點。這一工具的目的是為監管機構提供支持，幫助確定藥物開發中的關鍵以患者為中心的結局。

瑞士Swissmedic正在進行一個創新項目，該項目使用AI模型來生成公共評估報告（SwissPAR）的非臨床部分。這個項目的一個關鍵點是確保在生成報告的過程中對專有數據進行匿名化處理，以保護敏感信息。Swissmedic的沙盒計劃允許在安全環境中測試新的監管方法，AI模型的使用是這一計劃的一部分。

英國MHRA則在探索使用AI驅動的設備來解決數據挑戰，特別是在罕見病研究中。該計劃旨在利用AI技術來處理和分析大量復雜的數據集，以支持罕見病的診斷和治療。此外，MHRA還啟動了LLM試點項目，該項目使用高級數據分析技術來支持罕見病研究，通過分析大量的醫學文獻和患者數據，以識別新的治療靶點和開發個性化醫療策略。

挑戰和行動：統一術語、臨床終點分享和單病例研究

與會者討論了多個關鍵議題，并確定了ICMRA可以增加價值的領域。會議最終聚焦三個主要議題：

術語統一：與會者認識到，在不同地區和監管機構之間存在對罕見病及相關術語理解的差異，導致了對罕見病定義和孤兒藥認定的不一致，從而影響了藥物的開發和批準。為了解決這一問題，會議提出了開發一個全球術語表的建議，其中包含監管參考，并為每個術語提供相關的指導鏈接。這個全球術語表旨在提供一個共同的語言基礎，以促進全球監管機構、研發者和患者組織之間的溝通和理解。

臨床終點：不同地區之間對于罕見病治療臨床開發中使用的終點缺乏認識。這導致了對臨床試驗設計和評估標準的不一致理解，進而影響了罕見病藥物的全球開發和審批流程。為了解決這一問題，會議提出了多機構參與研討會和分享關鍵話題的解決方案。這包括組織跨監管機構的研討會，專注于臨床終點和創新試驗設計等議題。通過這些活動，監管、企業、學界以及患者組織可以共同討論和理解不同地區在臨床終點選擇和應用上的差異和最佳實踐。

單病例研究（N-of-1）：主要挑戰包括對描述極小群體或N-of-1群體的不同術語（又是術語問題！）的混淆使用，以及對N-of-1試驗的統計方法和結果驗證需要進行更多的全球討論。為了應對這些挑戰，與會者認為ICMRA可以推動開發一個包含各地區用于小群體藥物開發的術語的術語表，并組織監管機構的研討會，特別是針對像N-of-1試驗這樣極具挑戰性的臨床試驗的統計方法，來促進全球討論和合作，從而在全球范圍內提高對N-of-1研究的認識和理解，推動罕見病治療的創新和監管科學的發展。

ICMRA預期在以下領域增加價值：

• 創建和發布一個全球監管社區中用于罕見病藥物開發的共同術語表，并提供監管參考。

• 舉辦研討會，討論監管機構和利益相關者感興趣的主題，如試驗設計的替代方法、數字工具的驗證、自然病史數據、N-of-1試驗和治療等。

• 探索開發一個工具箱或“一站式商店”，以便罕見病治療的開發人員可以找到監管機構之間共同接受的臨床終點和其他可協調領域的信息。

• 探索與患者社區合作建立特定罕見病的全球患者注冊庫的可行性。

ICMRA覺得難對付的問題，也許值得更多關注

但也有一些問題被認為超出了ICMRA的直接干預范圍。

首先，地區之間的監管要求差異仍是一個顯著問題。由于各國和地區在藥物審批、臨床試驗設計和市場準入等方面的規定不同，導致了罕見病藥物開發過程中的復雜性和不確定性。這種差異不僅影響了藥物的開發和上市速度，也給研發者帶來了額外的合規負擔。

其次，與會者指出，新的研發方法學的資格認證需求日益增加。隨著數字健康技術和創新試驗設計（也包括AI的應用）的不斷發展，如何對這些新興方法進行科學評估和監管認證成為一項重要任務。ICMRA認為，這一領域的具體資格認證工作需要各國監管機構根據自身的法律和政策框架進行深入探討。

此外，盡管ICMRA想要推進全球患者注冊庫，幫助收集和分析罕見病患者的數據，從而為臨床試驗和藥物開發提供支持。然而，建立和維護全球統一的患者注冊庫面臨諸多挑戰，包括數據隱私、跨國合作和資源分配等問題，這些問題同樣超出了該協會的直接管理能力。

在研討會上，與會者還提到了與支付方的報銷困難、非授權或“標簽外”治療的監管問題，以及基因治療的倫理考量。這些問題涉及更廣泛的政策和社會層面，需要各國政府、支付方和倫理委員會等多方共同努力。通過這些討論，ICMRA希望能夠引起更廣泛的關注，以便在全球范圍內推動相關問題的解決。