該項批準是基于一項針對既往至少接受過2種系統治療(其中至少1種治療針對晚期或轉移性階段)的不可切除的局部晚期或轉移性TNBC成人患者的隨機、對照3期OptiTROP-Breast01研究的積極結果。該研究結果已在于2024年5月舉行的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上的新一代ADCs臨床科學專題研討會上進行了公布。
在OptiTROP-Breast01 III期臨床中,將蘆康沙妥珠單抗與化療對比治療轉移性三陰性乳腺癌(TNBC);根據盲態獨立評審委員會(BICR)的評估結果,結果顯示:
- 蘆康沙妥珠單抗組中位PFS為6.7個月,化療組為2.5個月,相比化療發生疾病進展或死亡的風險降低68%。
- 蘆康沙妥珠單抗組在各亞組中PFS均顯著延長,與總體人群獲益一致。在TROP2高表達(H評分>200)的患者中觀察到更好的PFS獲益趨勢,sac-TMT組和化療組的中位PFS分別為8.3和2.3個月。
- Sac-TMT組的中位OS尚未達到,化療組的中位OS為9.4個月;HR為0.53(P=0.0005),sac-TMT相比化療發生死亡的風險降低47%。
總的來說,OptiTROP-Breast01研究數據表明,與化療相比,蘆康沙妥珠單抗在PFS和OS上均顯示出具有顯著統計學意義和臨床意義的改善;無論TROP2表達水平,蘆康沙妥珠單抗表現出一致的臨床獲益,TROP2高表達患者有更好的PFS獲益的趨勢;蘆康沙妥珠單抗的安全性可管理,未發現預期外的安全性信號。蘆康沙妥珠單抗 (sac-TMT)是一款公司擁有自主知識產權的新型TROP2 ADC,針對NSCLC、乳腺癌(BC)、胃癌(GC)、婦科腫瘤等晚期實體瘤。蘆康沙妥珠單抗(sac-TMT)采用新型連接子進行開發,其通過偶聯一種貝洛替康衍生的拓撲異構酶I抑制劑作為有效載荷,藥物抗體比(DAR)達到7.4。蘆康沙妥珠單抗(sac-TMT)通過重組抗TROP2人源化單克隆抗體特異性識別腫瘤細胞表面的TROP2,其后被腫瘤細胞內吞并于細胞內釋放KL610023。KL610023作為拓撲異構酶I抑制劑,可誘導腫瘤細胞DNA損傷,進而導致細胞周期阻滯及細胞凋亡。此外,其亦于腫瘤微環境中釋放KL610023。鑒于KL610023具有細胞膜滲透性,其可實現旁觀者效應,即殺死鄰近的腫瘤細胞。默沙東于2022 年5 月獲得公司授予在大中華區以外的所有地區開發、制造及商業化蘆康沙妥珠單抗(SKB264/MK-2870)的獨家權利。在2023 年以來圍繞該產品陸續開展10項關鍵III 期臨床試驗。目前,NMPA已經受理了兩項補充新藥申請(sNDA),分別是蘆康沙妥珠單抗(sac-TMT)單藥治療經EGFR-TKI治療后進展或經EGFR-TKI和含鉑化療治療后進展的局部晚期或轉移性EGFR突變NSCLC患者的申請。科倫博泰:核心技術平臺再獲驗證,與眾多MNC合作逐鹿全球市場科倫博泰脫胎于科倫藥業并于2016年實現獨立,是一家專注于創新藥物研發、制造及商業一體化的生物醫藥公司。公司圍繞腫瘤和自免等疾病建立起了豐富的創新管線,其中在乳腺癌(BC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、胃腸道(GI)癌(包括胃癌(GC)及結直腸癌(CRC))等具有龐大患者基數的適應癥均有布局,目前已建立10余款臨床階段候選藥物,其中4款處于關鍵試驗或NDA注冊階段。經過十多年的發展,公司已開發出一套ADC核心組件庫,能夠設計出針對不同生物靶點進行優化的定制ADC,以解決各種適應癥中的醫療需求,在ADC工藝、制造和質量控制方面積累了豐富的專業知識。公司ADC平臺持續且快速地交付具有競爭力的ADC候選藥物,以公司核心產品SKB264為例,該產品應用了不可逆的抗體偶聯技術、pH敏感型連接子、中等活性的細胞毒素以及高載荷的定點定量策略,完美展現了科倫博泰ADC Kthiol策略的設計與優化。抗體:自主研發新型抗體,具有高抗原親和力和高特異性。
不可逆的抗體偶聯技術&pH敏感型連接子:利用公司專有的Kthiol藥物連接子策略,改善了ADC的穩定性,以及減少脫靶及在靶脫瘤毒性。與Trodelvy中馬來酰亞胺與半胱氨酸的可逆連接不同,SKB264的連接子通過與二硫化物還原的半胱氨酸的不可逆共價結合,與作為適配體的甲磺?;奏づ己稀_@可以防止有效載荷在循環中輕易從ADC上脫落。一旦到達腫瘤部位,連接子中的碳酸鹽切割部分便可以令有效載荷快速釋放以發揮殺傷作用。這種創新設計增強SKB264的靶向能力,減少其脫靶及在靶腫瘤外毒性,因此有潛質實現更廣泛的治療窗口。
中等活性的細胞毒素&高載荷:在另一項使用相同CDX模型與Trodelvy進行的頭對頭研究中,在研究中測試的所有三種劑量(1、3、10mg/kg)中,與劑量相同的Trodelvy相比,使用SKB264治療的TGI第21天優于Trodelvy的TGI。這表明SKB264可以以較低的劑量給藥以最大限度地減少不良反應,同時保證相當甚至更好的療效。除了作為科倫博泰重磅核心ADC產品的蘆康沙妥珠單抗,科倫博泰還在其他ADC產品上有所布局。2023年2月,SKB410/MK-3120啟動Ⅰ期臨床試驗,這是一款靶向晚期實體瘤的新型NECTIN4 ADC;于2023年5月獲得上市申請受理的A166(博度曲妥珠單抗)是一款處于NDA注冊階段的差異化HER2 ADC,用于治療晚期HER2+實體瘤;當前正處于臨床試驗階段的SKB315是一款針對晚期實體瘤治療的新型CLDN18.2 ADC。此外公司不斷推進新藥的全球開發戰略,通過與默沙東、和鉑醫藥(Harbour BioMed)、Ellipses等MNC建立合作關系,加速推進重點產品的全球臨床開發與后續的商業化進程。TROP2 ADC:百億美元市場,MNC紛爭,三足鼎立
Trop-2 ADC作為腫瘤靶向治療的熱門靶標產品之一,已經吸引了眾多藥企的布局和研發,默沙東、阿斯利康、吉利德等一大批企業已經開始基于這樣的思路展開新一輪研發競爭。根據弗若斯特沙利文的預測,全球TROP2 ADC市場規模預計將在2030年達到259億美元,而中國市場的規模預計將達到236億元。
Trop2的吸引力來源于其在多種惡性實體瘤中高表達,而在正常組織中表達較低。對于ADC藥物而言,Trop2自然而然成為了一個具備高選擇性和低脫靶毒性的靶點。特別是在乳腺癌、肺癌、胃癌、膀胱癌等癌種中,Trop2與腫瘤的侵襲性和預后不良密切相關。
根據4月份發表在《自然評論藥物發現》上的研究,全球范圍內圍繞Trop2有16種候選藥物正在臨床開發中,其中進展最快的自然是最先出手的阿斯利康/第一三共、吉利德和默沙東/科倫博泰。Trop2靶點的競爭格局正呈現“三足鼎立”之勢,三家MNC為爭奪領先地位,先后披露了共計33項全球3期臨床。全球3期臨床的整體成本通常在5億美元左右,在某些復雜或大型試驗中可能達到10億美元甚至更高。所以保守估計,三家MNC為Trop2這個靶點投入的潛在開發成本在150-300億美元,平均每家高達50-150億美元。
從國內Trop-2 ADC領域布局情況來看,除科倫博泰之外,國內藥企如君實生物、恒瑞制藥等均在Trop-2 ADC領域有所布局。