近期，全球細胞和基因療法（CGT）領域迎來系列進展。用于治療杜氏肌營養不良（DMD）的基因療法GNT0004的初步臨床試驗結果亮眼，所有接受有效劑量治療的患者在治療后一至兩年的運動功能穩定。用于治療繼發于干性年齡相關性黃斑變性（dAMD）引起的地圖樣萎縮（GA）的一次性基因療法OCU410在一項早期臨床試驗中使100%接受過治療眼睛的視覺功能保持穩定。嵌合抗原受體（CAR）自然殺傷（NK）細胞候選產品FT596在一項早期臨床試驗中治療復發/難治性濾泡性淋巴瘤患者，總緩解率（ORR）和完全緩解（CR）率分別為100%和85%。本文將節選其中部分重要進展做簡單介紹，僅供讀者參閱。
———?研發進展?———
◇ Genethon公司公布了其在研基因療法GNT0004治療6-10歲DMD患者的1/2/3期試驗的積極初步數據。結果顯示，所有接受有效劑量治療的患者在治療后1-2年內，通過34分制的臨床評估量表測量的運動功能表現穩定。在其中1名患者中觀察到功能改善，12個月時達到最大評分34分，并在治療后18個月時得到確認。與Genethon公司平行開展的自然史研究中未治療患者的快速運動功能下降相比，這一改善尤為顯著。GNT0004是一種基于腺相關病毒8（AAV8）載體的基因療法，含有一個縮短但功能正常的DMD基因（hMD1），編碼杜氏肌營養不良患者缺乏的蛋白質——抗肌萎縮蛋白。hMD1轉基因由Spc5.11啟動子驅動，可在骨骼肌和心肌等關鍵組織中表達。◇ Ocugen公司公布其基因療法OCU410治療繼發于dAMD引起的GA的1/2期臨床試驗的積極初步數據。結果顯示，未出現與OCU410相關的嚴重不良事件，接受治療患者的病變生長減少，視網膜組織得到保護。最重要的是，100%的OCU410治療眼顯示視覺功能穩定，表明治療具有益處，這是通過低亮度視力（LLVA）測量得出的。OCU410是一種使用AAV在視網膜下遞送RORA基因的一次性基因療法。RORA蛋白在脂質代謝、減少脂褐質沉積和氧化應激方面發揮著重要作用，并在體外和體內臨床前研究中顯示出抗炎和抑制補體系統的作用。這些結果表明，OCU410能夠靶向與dAMD病理生理學相關的多種途徑。
◇ REGENXBIO公司公布了其潛在“best-in-class”DMD基因療法RGX-202的1/2期臨床試驗的新數據。結果顯示，在所有5名受試者中，RGX-202顯示出積極影響疾病進程的證據，患者在北極星步行能力評估（NSAA）和計時功能測試中，與匹配的外部自然疾病史對照相比，表現出功能穩定或改善。接受關鍵性研究推薦劑量RGX-202治療的受試者在9個月時在NSAA和計時功能測試中表現出改善，超過了外部自然歷史對照。該劑量下的NSAA平均得分提高了5.5分。截至2024年11月1日的數據顯示，RGX-202耐受性良好，無嚴重不良事件和特殊關注不良事件。常見的藥物相關不良事件包括惡心、嘔吐和疲勞。RGX-202旨在改善DMD患者的肌肉功能和預后，其獨特之處在于編碼的微抗肌萎縮蛋白中包含了關鍵的C末端（CT）結構域。在臨床前研究中，CT結構域已被證明可保護肌肉免受收縮引起的壓力并改善其自我修復能力。◇ Rocket Pharmaceuticals公司公布了其在研基因療法RP-A501治療達農病（Danon disease）的1期臨床試驗的積極結果。結果顯示，在24-54個月的隨訪中，患者的癥狀顯著改善，表明該療法有可能幫助患者取得長期的積極結果。總體而言，研究人員發現RP-A501能夠阻止并逆轉達農病的根本遺傳、分子和細胞原因。達農病是一種由編碼溶酶體相關膜蛋白2（LAMP2）的基因突變所引起的溶酶體貯積病。RP-A501由AAV9與其所包含功能型版本的人類LAMP2B轉基因（AAV9.LAMP2B）所構成。
◇ Intellia Therapeutics宣布，其基于CRISPR的在研基因編輯療法nexiguran ziclumeran（nex-z，曾用名NTLA-2001）在治療轉甲狀腺素蛋白（ATTR）淀粉樣變性患者的1期臨床試驗中取得了積極結果。截至2024年8月21日的數據顯示，nex-z在患者中的療效顯著。Nex-z可導致快速、深度且持久的血清轉甲狀腺素蛋白（TTR）降低，患者在12個月時血清TTR平均降低超90%，隨訪時間達24個月的患者中，所有患者均顯示持續應答，無療效減弱跡象。此外，患者的心臟疾病標志物和臨床指標顯示病情改善。安全性方面，nex-z的總體耐受性良好，所有測試劑量下最常見的不良事件為輕至中度的輸注相關反應，但未導致任何患者停藥。◇ Fate Therapeutics公司公布了其靶向CD19的CAR-NK細胞候選產品FT596用于治療復發/難治性B細胞淋巴瘤的1期臨床數據。研究人員在不同組織學類型的B細胞淋巴瘤中觀察到了持久的緩解。在復發/難治性濾泡性淋巴瘤（n=13）患者中，ORR和CR率分別為100%和85%，中位緩解持續時間（DOR）為16.9個月；在復發/難治性大B細胞淋巴瘤（n=32）患者中，ORR和CR率分別為38%和25%，中位DOR尚未達到。值得注意的是，患者外周血中的CD19+ B細胞計數在治療的第一個月內迅速、深度且持續地下降。FT596展現了良好的安全性特征，沒有發生免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）或移植物抗宿主病（GVHD），且低級別細胞因子釋放綜合征（CRS）的發生率較低（1級=10%；2級=4%；≥3級=0）。沒有因FT596相關的不良事件而導致研究中斷或死亡的情況。◇ RESTEM公司公布其新型臍帶外層衍生干細胞（ULSC）用于治療多發性肌炎（PM）/皮肌炎（DM）成人患者的1期試驗數據。PM/DM是一種具有高度未竟醫療需求的罕見病，現在被FDA稱為特發性炎癥性肌病（IIM）。此次公布的結果顯示，9名患者中有7名（78%）觀察到臨床改善。患者在接受治療后的12個月內，平均總改善評分（TIS）一直保持在30%到35%的范圍內。此外，在接受治療6個月時，患者的類固醇使用量平均減少了35%。
———?融資、合作、M&A?———
◇ 諾華（Novartis）宣布以總額11億美元收購臨床前階段生物技術公司Kate Therapeutics。諾華預計此次收購將顯著增強該公司在基因療法和神經科學創新領域的戰略布局。Kate Therapeutics專注于開發基于AAV的基因療法，用于治療遺傳性神經肌肉疾病。該公司的專有DELIVER平臺結合了多樣化衣殼文庫生成、基于轉錄本的體內篩選以及機器學習技術，用于開發功能性衣殼變體。該平臺已成功開發出一種新型肌肉靶向衣殼，這些衣殼在體內可高效且精準地遞送至骨骼肌和心肌組織，同時有效避開肝臟。Kate Therapeutics的主要研發項目包括DMD、面肩肱型肌營養不良癥（FSHD）和Ⅰ型肌強直性營養不良癥（DM1）的臨床前候選藥物。◇ Vyriad公司宣布與諾華達成一項戰略合作，共同發現和開發在患者體內制造的CAR-T細胞療法。憑借其病毒載體工程化專業技術，Vyriad開發出一種慢病毒遞送系統，該系統有潛力將轉基因在體內特異性遞送到T細胞中，從而在體內將其重新編程為潛在的患者治療方案。這一技術讓將表達CAR的轉基因在患者體內靶向遞送到T細胞中成為可能。此次合作將結合Vyriad的靶向慢病毒載體平臺與諾華在細胞療法創新方面的專業知識，候選藥物將由諾華推進至臨床開發階段。根據協議，Vyriad將獲得首付款和里程碑付款。◇ Alloy Therapeutics公司宣布與武田（Takeda）達成戰略合作與許可協議，共同開發武田專有的誘導多能干細胞（iPSC）衍生CAR-T細胞平臺（iCAR-T）和iPSC衍生CAR-NK平臺（iCAR-NK）。iCAR-T具有開發現貨型細胞療法的潛力，與自體細胞療法相比，它具有潛在“best-in-class”的性能、更強的效力和更低的制造成本。Alloy公司將致力于加速開發攻克實體腫瘤和血液惡性腫瘤的關鍵療法。◇ 恩凱賽藥（上海恩凱細胞技術有限公司）宣布完成數千萬元A++輪融資，募集的資金將用于加速推進恩凱賽藥在研產品管線的研發和臨床試驗進程。恩凱賽藥專注于以NK細胞為基礎的創新細胞藥物技術研發和生產，致力于為廣大患者提供更有效和安全的精準免疫治療手段。恩凱賽藥已有2個NK細胞產品先后分別獲得美國FDA和中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）的IND許可，公司將于今年底啟動上述產品的1期臨床試驗。同時，在非腫瘤領域，也有多個研究者發起的試驗（IIT）正在進行。
