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日前，Viking Therapeutics公布了其新型、潛在“best-in-class”肝臟選擇性甲狀腺受體β亞型（TRβ）激動(dòng)劑VK2809在2b期VOYAGE研究中，用以治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的52周最終數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，VK2809成功達(dá)成試驗(yàn)的主要和次要終點(diǎn)，高達(dá)75%接受VK2809治療的患者達(dá)到NASH緩解且無纖維化惡化，此外有高達(dá)88%患者的肝脂肪顯著減少。

VOYAGE研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心、國際試驗(yàn)，旨在評(píng)估VK2809對活檢確診為NASH和肝纖維化患者的療效、安全性和耐受性。入組患者包括經(jīng)磁共振成像-質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（MRI-PDFF）測量的肝臟脂肪含量至少為8%，以及F2和F3纖維化的患者。這次公布的試驗(yàn)主要結(jié)果如下：

在52周期間，患者的肝脂肪含量減少

在VOYAGE研究中，VK2809在第12周時(shí)統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低了患者的肝脂肪含量，達(dá)成試驗(yàn)主要終點(diǎn)。在第52周，患者肝脂肪含量繼續(xù)顯著減少，平均相對基線降低幅度在37%至55%之間。研究中的緩解率（定義為肝脂肪減少≥30%的患者比例）在第52周達(dá)到64%至88%，所有治療隊(duì)列結(jié)果均顯著優(yōu)于安慰劑組。

在52周期間，患者的組織學(xué)結(jié)果顯著改善

在次要終點(diǎn)評(píng)估中，針對NASH緩解且無纖維化惡化，接受VK2809治療患者的緩解率為63%至75%，而安慰劑組為29%（每個(gè)VK2809治療組p<0.05）。包含所有VK2809治療組的匯總數(shù)據(jù)顯示，69%患者達(dá)成NASH緩解（與安慰劑組相比p<0.0001）。NASH緩解定義為非酒精性脂肪肝疾病活動(dòng)性評(píng)分（NAS）中炎癥得分為0或1，球囊擴(kuò)張得分為0。

在改善纖維化且無NASH惡化的次要終點(diǎn)中，接受VK2809治療的患者纖維化改善率為44%至57%，而安慰劑組為34%（5 mg和10 mg組p<0.05）。包含所有VK2809治療組的匯總數(shù)據(jù)顯示，51%患者達(dá)成纖維化改善且無NASH惡化（p=0.03）。纖維化改善且NASH無惡化定義為纖維化改善≥1級(jí)且NAS無球囊擴(kuò)張、炎癥或脂肪變性增加。

在同時(shí)實(shí)現(xiàn)NASH緩解和纖維化改善的次要終點(diǎn)中，接受VK2809治療患者的緩解率為40%至50%，而安慰劑組僅為20%（5 mg和10 mg組p<0.05）。包含所有VK2809治療組的匯總數(shù)據(jù)顯示，共有44%患者達(dá)此終點(diǎn)（p=0.003）。

在52周期間，患者的血漿脂肪含量下降

此外，VK2809顯著降低了患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，經(jīng)安慰劑調(diào)整后的降幅為20%至25%（每個(gè)治療組均p<0.01）。此外，接受藥物治療患者的甘油三酯及與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的多種致動(dòng)脈粥樣硬化蛋白，如載脂蛋白B（ApoB）、脂蛋白（a）和載脂蛋白C-III（ApoC-III）也有所下降。這些結(jié)果進(jìn)一步支持VK2809通過顯著降低血脂水平可能帶來的心血管保護(hù)作用。

在52周的治療過程中，VK2809展現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，與此前公布12周的數(shù)據(jù)一致。大部分（94%）與治療相關(guān)不良事件為輕度或中度，顯示出其良好的安全特性。

VK2809是一種口服TRβ的組織和受體亞型特異性激動(dòng)劑，對肝組織和β受體亞型具有選擇性，它在一系列脂質(zhì)疾病中具有良好的治療潛力。VK2809屬于新型前藥家族，它在體內(nèi)被切割以釋放強(qiáng)力的擬甲狀腺素。在肝組織中對TRβ受體的選擇性活化被認(rèn)為能通過多種機(jī)制有力地影響膽固醇和脂蛋白水平，這些機(jī)制包括增加與脂質(zhì)代謝和清除相關(guān)的基因表達(dá)。