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國內新聞
2024年,這11款蛋白降解1類新藥首次在中國獲批臨床!來自百濟神州、華東醫藥等
發布時間: 2024-11-20     來源: 醫藥觀瀾

靶向蛋白降解(TPD)技術的進展是藥物發現領域的關鍵性轉變,尤其是通過分子膠和蛋白降解靶向嵌合體(Proteolysis-Targeting Chimera,以下簡稱PROTAC),大大擴展了可成藥的靶點,為治療開辟了前所未有的可能性。當下,靶向蛋白降解領域正在蓬勃發展,新興的技術和藥物類型不斷涌現。

 

在中國,該領域今年以來也進展頗多,多款創新產品陸續進入臨床階段。根據NMPA藥品審評中心(CDE)官網,今年以來(截至11月18日),至少有11款靶向蛋白降解療法1類新藥首次在中國獲批IND,來自百濟神州、華東醫藥、格博生物、睿躍生物、安斯泰來、百時美施貴寶等公司。這些產品擬開發的疾病領域涵蓋實體腫瘤、血液腫瘤、自身免疫性疾病。本文將根據公開資料梳理這些產品的公開信息。

 

格博生物:GLB-001膠囊

作用機制:CK1α分子膠蛋白降解劑 
適應癥:髓系惡性腫瘤


2024年2月,格博生物申報的GLB-001獲批臨床,擬開發用于髓系惡性腫瘤GLB-001為格博生物自主研發的一款高選擇性的酪蛋白激酶1α(CK1α)口服分子膠蛋白降解劑。GLB-001可通過與CRL4CRBN E3泛素連接酶復合物中的底物蛋白受體CRBN相結合,靶向降解CK1α,并觸發p53的穩定與蓄積及其下游信號傳導通路的激活,導致腫瘤細胞周期停滯和凋亡,發揮抑制腫瘤生長的作用。


根據格博生物公開資料,該公司專注于靶向蛋白降解新藥研發,成立至今已獲得了高瓴創投、啟明創投、禮來亞洲基金、凱泰資本和君聯資本等多家知名投資機構近9000萬美元融資。除了GLB-001膠囊,該公司研發的IKZF1/3選擇性分子膠蛋白降解劑GLB-002此前也已經進入臨床研究階段。


康樸生物:KPG-818膠囊

作用機制:分子膠免疫調節藥物

適應癥:系統性紅斑狼瘡


2024年3月,康樸生物研發的小分子1類新藥KPG-818膠囊在中國獲批臨床,擬開發治療系統性紅斑狼瘡(SLE)。KPG-818是康樸生物醫藥設計開發的新一代口服分子膠免疫調節藥物,歸屬E3泛素連接酶復合物CRL4-CRBN調節劑,對靶點CRBN顯示出極高的親和力,可以高效降解與B淋巴細胞發育和增殖密切相關的鋅指轉錄因子Aiolos(IKZF3)和Ikaros(IKZF1,有效調節TNF-α、IL-6、IL-2、IL-10等細胞因子的表達水平。值得一提的是,今年6月,KPG-818用于治療系統性紅斑狼瘡的2a期臨床研究結果已經發布


康樸生物是一家處于臨床階段的創新型生物醫藥公司,致力于開發小分子靶向免疫調節創新藥物。該公司的研發管線中包含了CRL4-CRBN分子膠蛋白質降解劑產品,正在開發用于治療系統性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、白塞氏病、多發性骨髓瘤等;還包括了多款處于臨床前階段的分子膠-抗體雙重靶向藥物


 

和徑醫藥:HJ-002-03片
作用機制:EGFR PROTAC
適應癥:EGFR突變的晚期非小細胞肺癌

今年4月和6月,和徑醫藥研發的HJ-002-03片該產品相繼在中國和美國獲批臨床,擬開發治療EGFR突變的晚期非小細胞肺癌。HJ-002-03片新一代口服、高選擇性、廣譜EGFR PROTAC,擬開發治療EGFR突變晚期非小細胞肺癌。該產品旨在解決EGFR小分子抑制劑的耐藥問題。和徑醫藥聚焦腫瘤和中樞神經系統等疾病領域的藥物開發,該公司研發管線涵蓋PROTAC、抗體及小分子等。

 

安斯泰來:ASP3082注射液

作用機制:KRAS G12D PROTAC

適應癥:KRAS G12D突變實體瘤


2024年6月,安斯泰來(Astellas)申報的ASP3082注射液在中國獲批臨床,擬開發用于攜帶KRAS G12D突變的既往經治局部晚期(不可切除)或轉移性惡性實體瘤。公開資料顯示,這是一款新型的小分子PROTAC,它結合并選擇性靶向KRAS G12D突變蛋白,通過募集E3泛素連接酶蛋白進行降解。該產品正在國際范圍內開展1期臨床研究。


根據安斯泰來官網介紹,該公司已經建立了一系列靶向蛋白降解劑研發管線,旨在創造下一代蛋白質降解物,用于治療癌癥和其它多個適應癥。ASP3082正是該系列管線中的一款先導產品,其余還包括另一款KRAS G12D降解劑ASP4396以及一款尚處于臨床前階段的泛KRAS降解劑等。


百時美施貴寶:golcadomide膠囊

作用機制:CELMoD分子膠化合物

適應癥:大B細胞淋巴瘤


2024年6月,百時美施貴寶旗下新基(Celgene)公司1類新藥golcadomide膠囊獲批臨床,擬開發用于未經治的高危大B細胞淋巴瘤。這是一款新型E3泛素連接酶Cereblon(CELMoD)分子,針對疾病特點做了優化,使其主要分布在淋巴器官在針對B細胞淋巴瘤的1/2期臨床研究中,該產品的客觀緩解率(ORR)達到91.1%。


百時美施貴寶公司的蛋白穩態(Protein Homeostasis)技術平臺使用多種不同的方法來達到降解靶標蛋白的效果,其中包括被稱為CELMoD的分子膠類化合物。它們通過與E3泛素連接酶Cereblon結合,改變其底物特異性,讓它能夠標記與癌癥相關的蛋白,促使它們降解。

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