Intellia Therapeutics宣布,其基于CRISPR的在研基因編輯療法nexiguran ziclumeran(nex-z,曾用名NTLA-2001)在治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(ATTR)淀粉樣變性患者的1期臨床試驗(yàn)中取得了積極結(jié)果。其中關(guān)于心肌病型ATTR淀粉樣變性(ATTR-CM)患者部分?jǐn)?shù)據(jù)公布于2024年美國心臟協(xié)會(huì)(AHA)年會(huì)當(dāng)中,并同時(shí)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。相關(guān)3期試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中。根據(jù)新聞稿,nex-z有望成為首個(gè)針對(duì)ATTR淀粉樣變性的一次性治療方案。
ATTR淀粉樣變性是一種罕見的、進(jìn)行性且致命的疾病。遺傳性ATTR(ATTRv)淀粉樣變性是由TTR基因突變引起的。突變導(dǎo)致肝臟生成結(jié)構(gòu)異常的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR),這些蛋白極易錯(cuò)誤折疊并沉積為淀粉樣物質(zhì),損害心臟、神經(jīng)及消化系統(tǒng)等多種組織。
ATTRv淀粉樣變性患者主要表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)病(ATTRv-PN)或心肌病,前者可引發(fā)神經(jīng)損傷,后者可能導(dǎo)致心力衰竭。與此同時(shí),部分未攜帶TTR基因突變的個(gè)體也可能產(chǎn)生不穩(wěn)定的非突變(野生型)TTR蛋白,這些蛋白會(huì)隨著時(shí)間推移錯(cuò)誤折疊并形成致病性淀粉樣沉積,稱為野生型ATTR(ATTRwt)淀粉樣變性,主要影響心臟。全球估計(jì)有約5萬名ATTRv淀粉樣變性患者,以及20萬至50萬名ATTRwt患者。目前尚無針對(duì)ATTR淀粉樣變性的治愈方法,現(xiàn)有治療手段僅能延緩錯(cuò)誤折疊TTR蛋白的積累。
這次所公布的試驗(yàn)是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、分為兩部分的1期臨床研究,旨在評(píng)估nex-z在ATTR-CM和ATTRv-PN患者中的安全性及療效。截至2024年8月21日的數(shù)據(jù)顯示nex-z在患者中的療效顯著。試驗(yàn)主要結(jié)果如下:
ATTR-CM隊(duì)列研究結(jié)果
快速、深度且持久的血清TTR降低:在所有接受治療的患者(n=36)中,無論基線水平如何,單次nex-z給藥均能快速、顯著且持久地降低血清TTR水平。在12個(gè)月時(shí),患者的血清TTR平均降低了90%,殘余TTR濃度僅為17 µg/mL。11名患者的隨訪時(shí)間已達(dá)24個(gè)月,所有患者均顯示持續(xù)應(yīng)答,無任何療效減弱跡象。較低的血清TTR水平預(yù)計(jì)能減緩淀粉樣蛋白的形成速度,并可能促進(jìn)患者淀粉樣蛋白的清除及心臟功能的改善。
心臟疾病標(biāo)志物顯示病情改善:在多項(xiàng)疾病進(jìn)展標(biāo)志物中,治療12個(gè)月后患者的病情與基線相較均表現(xiàn)出疾病穩(wěn)定或改善。盡管研究中招募了較多晚期或嚴(yán)重患者(50%為紐約心臟協(xié)會(huì)[NYHA] III級(jí),且基線N端前B型利鈉肽[NT-proBNP]水平顯著升高),但仍觀察到NT-proBNP、高敏感性肌鈣蛋白T(hs-Troponin T)和6分鐘步行測(cè)試(6MWT)分別在81%、94%和77%的患者中指標(biāo)穩(wěn)定或改善。此外,66%的患者在上述三項(xiàng)標(biāo)志物中均表現(xiàn)出穩(wěn)定或改善。基于堪薩斯城心肌病問卷(KCCQ)的生活質(zhì)量評(píng)估也顯示出改善趨勢(shì)。值得注意的是,92%的患者在NYHA功能分級(jí)中表現(xiàn)為穩(wěn)定或改善,所有基線為III級(jí)(n=18)的患者在12個(gè)月后均顯示分級(jí)改善或無變化。
安全性:Nex-z的總體耐受性良好,最常見的不良事件為輸注相關(guān)反應(yīng)(IRRs),大多為輕至中度,未導(dǎo)致任何患者停藥。
ATTRv-PN隊(duì)列研究結(jié)果
快速、深度且持久的血清TTR降低:在接受0.3 mg/kg或更高劑量的患者(n=33)中,患者在12個(gè)月時(shí)血清TTR平均降低91%,血清TTR殘余濃度為20 µg/mL。在16名隨訪時(shí)間達(dá)24個(gè)月的患者中,所有患者均顯示持續(xù)應(yīng)答,無療效減弱跡象。
臨床指標(biāo)改善:在神經(jīng)病變損傷評(píng)分(NIS)、改良NIS(mNIS+7)等多項(xiàng)臨床指標(biāo)中,ATTRv-PN患者在接受治療后均觀察到病情的穩(wěn)定或改善趨勢(shì)。
安全性:Nex-z的總體耐受性良好,所有測(cè)試劑量下最常見的不良事件為輕至中度的輸注相關(guān)反應(yīng),但未導(dǎo)致任何患者停藥。
Nex-z是一款基于Intellia公司專有的非病毒平臺(tái),利用脂質(zhì)納米顆粒(LNP)向肝臟輸送由兩部分組成的體內(nèi)CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng):靶向TTR基因的特異性引導(dǎo)RNA(gRNA)和編碼Cas9酶的mRNA。通過體內(nèi)失活TTR基因,nex-z實(shí)現(xiàn)了持續(xù)、深度且持久的TTR降低效果。該藥物的研發(fā)和商業(yè)化由Intellia主導(dǎo),這是其與再生元(Regeneron)多靶點(diǎn)合作的一部分。
Intellia目前一項(xiàng)名為MAGNITUDE的大規(guī)模3期研究正在進(jìn)行中,預(yù)計(jì)招募765名患者,旨在比較nex-z和安慰劑在治療ATTR-CM方面的療效,試驗(yàn)初步結(jié)果預(yù)計(jì)在2027年12月公布。此外,該公司也在這個(gè)月開展了另一項(xiàng)nex-z的臨床3期研究,以檢視該療法在ATTRv-PN患者中的療效與安全性。
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