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吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）近日公布其每半年注射一次的艾滋病毒衣殼抑制劑lenacapavir用于預(yù)防艾滋病毒（HIV）感染的第二項(xiàng)關(guān)鍵3期試驗(yàn)PURPOSE 2的全部結(jié)果。分析顯示，接受lenacapavir的受試者中，高達(dá)99.9%未感染艾滋病毒，且其預(yù)防艾滋病毒感染的效果，優(yōu)于現(xiàn)有每日一次口服療法。詳細(xì)數(shù)據(jù)公布于艾滋病毒感染藥物治療國(guó)際大會(huì)，并將發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。上個(gè)月，美國(guó)FDA授予lenacapavir用于艾滋病毒感染暴露前預(yù)防（PrEP）的突破性療法認(rèn)定。該公司預(yù)計(jì)在今年年底前開始lenacapavir用于PrEP的一系列全球監(jiān)管申請(qǐng)。

全球每年新增約130萬艾滋病毒感染病例。近年來研究發(fā)現(xiàn)，在未受到感染時(shí)服用抗病毒藥物，可以降低艾滋病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)。這種預(yù)防艾滋病毒感染的療法稱為PrEP療法。首款獲批的艾滋病PrEP藥物是由吉利德所開發(fā)的每日口服的Truvada，如果按指示服用，預(yù)防艾滋病的效果顯著。雖然每日口服的PrEP療法幾乎可100%避免艾滋病毒感染，但許多人難以堅(jiān)持每日服藥，口服PrEP療法的實(shí)際效果遠(yuǎn)低于理論值。因此開發(fā)一種能夠增加服藥依從性的長(zhǎng)效PrEP療法具有顯著需求。

PURPOSE 2是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的3期研究，旨在評(píng)估在3271名受試者中，與背景艾滋病毒（bHIV，與HIV護(hù)理相關(guān)的HIV檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性者）發(fā)病率和每日一次口服療法Truvada相比，每年兩次皮下注射lenacapavir作為PrEP療法的安全性和有效性。

受試者對(duì)lenacapavir注射劑表現(xiàn)出高依從性

受試者接受安慰劑與lenacapavir注射的依從性很高：在第26周時(shí)，91.0%的受試者按時(shí)注射；在試驗(yàn)一年時(shí)，92.8%的受試者按時(shí)注射。無論是接受lenacapavir還是安慰劑注射，兩個(gè)隊(duì)列的按時(shí)注射率（前次注射后28周內(nèi)）都相似。

與背景艾滋病毒發(fā)病率相比，lenacapavir使艾滋病毒感染率降低了96%

Lenacapavir能夠有效降低受試者的艾滋病毒感染率：99.9%的lenacapavir組受試者沒有感染艾滋病毒。盡管PURPOSE 2受試者報(bào)告的性行為、化學(xué)性行為（chemsex）和性傳播感染水平較高，在2179名受試者中僅有2例新發(fā)病例（0.10/100人年，95% CI：0.01至0.37）。分析顯示，試驗(yàn)達(dá)主要終點(diǎn)，每年兩次的lenacapavir在預(yù)防艾滋病毒感染上優(yōu)于bHIV（2.37/100人年，95% CI：1.65至3.42），相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低96%（感染率比[IRR]：0.04；95% CI：0.01至0.18；p<0.0001）。此外，與每日一次服用Truvada相較，lenacapavir減少艾滋病毒感染風(fēng)險(xiǎn)的效果高出89%（IRR：0.11；95% CI：0.02至0.51；p=0.00245）。

兩名感染艾滋病毒受試者的lenacapavir血漿濃度在預(yù)定、經(jīng)血漿水平測(cè)試的代表性受試者亞群的總體藥物濃度范圍內(nèi)。試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，兩名受試者都是在第一次注射lenacapavir后、第二次注射之前感染了艾滋病毒，并且兩名受試者都是使用標(biāo)準(zhǔn)艾滋病毒檢測(cè)進(jìn)行診斷。重要的是，根據(jù)對(duì)先前隨訪樣本的回溯性HIV-1 RNA病毒載量檢測(cè)，這兩人的艾滋病感染診斷并未延誤。艾滋病PrEP領(lǐng)域尤其關(guān)注長(zhǎng)效PrEP使用者感染艾滋病毒時(shí)診斷延遲的可能性。

Truvada的依從性最初很高，但隨著時(shí)間的推移而下降

試驗(yàn)通過隨機(jī)檢測(cè)受試者血液樣本中的tenofovir diphosphate來衡量Truvada的依從性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)受試者的依從性最初很高，但隨著時(shí)間的推移而下降：第8周時(shí)82%的受試者的tenofovir diphosphate水平達(dá)到與高依從性（每周四片或以上）相符的水平，此數(shù)值在第26周時(shí)為67%，一年時(shí)為62%。

Truvada組發(fā)生9起艾滋病毒感染事件，所有受試者的依從性都很低或沒有依從性

Truvada組中的1086人中發(fā)生9例（0.93/100人年，95% CI：0.43至1.77）。數(shù)據(jù)表明，這9名受試者服用Truvada的依從性很低或沒有依從性，或者在確診前10多天就已停止服藥。在這9名受試者中，有2人的tenofovir diphosphate水平較低，6人的水平低于偵測(cè)下限，1人停止服用Truvada。

PURPOSE 2是lenacapavir第二項(xiàng)關(guān)鍵的3期試驗(yàn)。2024年6月時(shí)所公布的PURPOSE 1關(guān)鍵3期試驗(yàn)結(jié)果顯示，lenacapavir在女性中的艾滋病毒感染預(yù)防用途上顯示出100%的有效性，該試驗(yàn)也因達(dá)到關(guān)鍵療效終點(diǎn)而提前揭盲。吉利德預(yù)計(jì)PURPOSE 1和PURPOSE 2試驗(yàn)的數(shù)據(jù)將支持其即將進(jìn)行的監(jiān)管申請(qǐng)。

Lenacapavir（商品名Sunlenca）是一種“first-in-class”長(zhǎng)效艾滋病毒衣殼抑制劑，可以干擾艾滋病毒衣殼蛋白的組裝和拆卸，在病毒生命周期的多個(gè)階段發(fā)揮作用。Lenacapavir在2019年5月獲得美國(guó)FDA授予的突破性療法認(rèn)定，用于聯(lián)合其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療多重耐藥的重度經(jīng)治艾滋病毒感染者。之前一項(xiàng)2/3期試驗(yàn)表明，lenacapavir讓患者有望只需每隔6個(gè)月接受一次注射，就可以維持它的效力。