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美國 FDA 于 11 月 18 日發(fā)布了一份題為“常見問題 — 開發(fā)潛在細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品”的指南草案，以幫助制藥商了解 FDA 開發(fā)和提交新細(xì)胞或基因治療（CGT）申請(qǐng)的具體流程，內(nèi)容涵蓋了針對(duì) FDA 的常見問題，涉及多個(gè)學(xué)科，包括監(jiān)管審評(píng)、化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）、藥理學(xué)/毒理學(xué)、臨床和臨床藥理學(xué)等等。

這份 40 頁的問答文件草案是 FDA 對(duì)于最新的處方藥使用者付費(fèi)（PDUFA VII）承諾的一部分，旨在通過提供申辦人和其他主要利益相關(guān)者向治療產(chǎn)品辦公室提出的常見問題庫來提高效率并支持 CGT 產(chǎn)品的開發(fā)。FDA 匯編了從各種來源收到的常見問題解答，包括 FDA 與開發(fā)項(xiàng)目申辦人的互動(dòng)。

指南草案以 FDA 發(fā)布的有關(guān)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品開發(fā)的其它更具體的指南意見為基礎(chǔ)，首先重點(diǎn)關(guān)注了在高質(zhì)量研究性新藥申請(qǐng)（IND）申報(bào)中應(yīng)包含哪些內(nèi)容。此外，指南還涉及 FDA 何時(shí)建議召開生物制品許可申請(qǐng)（BLA）前會(huì)議，以及在會(huì)議申請(qǐng)中應(yīng)包括哪些內(nèi)容。

根據(jù) 2020 年《人類基因療法研究用新藥申請(qǐng)（IND）的化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）信息》，F(xiàn)DA 在問題 20 中討論了申辦人在準(zhǔn)備提交 BLA 時(shí)應(yīng)考慮的 CMC 問題，例如非臨床和 CMC 安全檢測(cè)數(shù)據(jù)“必須在啟動(dòng) 1 期研究之前，與基本的產(chǎn)品和工藝表征數(shù)據(jù)一起提供。”

指南在問題 34 中詳細(xì)說明了何時(shí)可以使用替代終點(diǎn)來支持潛在的加速審批，以及在評(píng)估生物標(biāo)志物是否可以作為替代終點(diǎn)時(shí)需要考慮的幾個(gè)因素。使用生物標(biāo)志物作為替代終點(diǎn)至少已有二十年的歷史，2003 年賽諾菲用于治療法布里病的 Fabrazyme 首次獲得加速批準(zhǔn)就是使用生物標(biāo)志物作為替代終點(diǎn)。

指南在問題 35 中還解釋了研究性 CGT 產(chǎn)品試驗(yàn)中的短期和長期安全監(jiān)測(cè)，解釋了 FDA 建議申辦人在長期隨訪試驗(yàn)中，根據(jù)產(chǎn)品類型，在接觸試驗(yàn)產(chǎn)品后觀察受試者的延遲不良事件，最長可達(dá) 15 年。主要原則之一是 基因治療產(chǎn)品可能會(huì)整合到基因組中或?qū)е聣A基編輯，接受這些療法的受試者需要接受更長時(shí)間的監(jiān)測(cè)，因?yàn)榘┌Y或其他脫靶效應(yīng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)更高。

下面將指南所囊括的問題清單翻譯如下，供讀者參考。