一次治療5年有效的基因療法獲FDA批準上市；使致命腦瘤患者腫瘤細胞完全消失的CAR-T療法…… | CGT周報
發布時間: 2024-11-19 來源: 藥明康德
近期，全球細胞和基因療法（CGT）領域迎來系列進展。美國FDA批準首個直接注入大腦的基因療法Kebilidi，用于治療芳香族L-氨基酸脫羧酶缺乏癥（AADCD）。美國FDA批準了首個無需風險評估緩解策略計劃（REMS）的嵌合抗原受體（CAR）-T細胞療法Aucatzyl，用于治療復發或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病（r/r B-ALL）的成年患者。斯坦福大學醫學院團隊開發的CAR-T細胞療法使1名患有治療致命腦瘤的患者已獲得了持續30多個月的完全緩解（CR）。本文將節選其中部分重要進展做簡單介紹，僅供讀者參閱。
———?研發進展?———
◇ PTC Therapeutics公司宣布，美國FDA加速批準基因療法Kebilidi（eladocagene exuparvovec）用于治療芳香族L-氨基酸脫羧酶缺乏癥的兒童和成人患者，無論他們的疾病嚴重程度為何。AADCD患者由于編碼AADC酶的DDC基因出現變異，導致AADC酶功能缺失，因此患者無法合成運動功能所必需的神經遞質多巴胺。根據新聞稿，這是FDA批準的首個直接注射到大腦的基因療法。Kebilidi是一種基于腺相關病毒2（AAV2）載體的基因療法，旨在通過一次性治療，將功能正常的DDC基因直接遞送到大腦的殼核中，提高AADC酶的水平并恢復多巴胺的生產。該療法通過立體定向神經外科手術直接施用于大腦殼核。臨床試驗結果表明，患者在接受該基因治療后，多巴胺會從頭合成，隨后逐漸獲得運動發育里程碑。2022年，它首次獲得歐盟委員會批準上市（商品名Upstaza），成為直接注入大腦的首款獲批基因療法，也是改變AADCD疾病進程的首款獲批療法。◇ Autolus Therapeutics公司宣布，美國FDA已批準Aucatzyl（obecabtagene autoleucel，obe-cel）用于治療復發或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病的成年患者。Aucatzyl是一款靶向CD19抗原的自體CAR-T細胞療法。它旨在克服當前CAR-T細胞療法在臨床活性和安全性方面的局限性。它的獨特之處在于，設計的CAR在與CD19結合后具有較快的解離速度（fast off-rate），從而能夠盡量減少T細胞的過度激活，在降低毒副作用的同時，不易發生T細胞耗竭，提高CAR-T療法的持久性。根據新聞稿，Aucatzyl是獲美國FDA批準的首個無需風險評估緩解策略計劃的CAR-T療法。此次美國FDA的批準主要是基于Aucatzyl在r/r B-ALL成人患者中所進行的FELIX臨床試驗的結果。65名療效可評的患者中，總CR率為63%，其中包括51%的患者在任何時間達成CR，12%患者在任何時間達成CR伴不完全的血液學恢復（CRi）。此外，主要療效終點是在3個月內達成CR，共有42%的患者達成，中位緩解持續時間（DOR）為14.1個月。安全性方面，Aucatzyl表現出低水平的細胞因子釋放綜合征（CRS），3級事件發生率為3%，無4級或5級事件。7%的患者出現≥3級免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）。◇ Adaptimmune Therapeutics公司公布了其關鍵性2期IGNYTE-ESO試驗的主要分析數據，該試驗評估其在研細胞療法lete-cel在之前接受過蒽環類藥物治療的晚期滑膜肉瘤或黏液樣/圓細胞脂肪肉瘤（MRCLS）患者中的療效與安全性。獨立審評結果顯示，27/64（42%）的患者達成根據RECIST v1.1標準的緩解，其中6例為CR，21例為部分緩解（PR）。患者的中位DOR為12.2個月（95% CI：6.8，19.5），中位無進展生存期（PFS）為5.3個月（95% CI：4.0，8.0）。Lete-cel是一種靶向NY-ESO-1實體瘤抗原的工程化T細胞受體（TCR）-T細胞療法。NY-ESO-1在滑膜肉瘤和MRCLS細胞中高度表達，該蛋白通過HLA-A*02呈現。基于所公布的積極數據，Adaptimmune計劃在2025年底前啟動lete-cel的生物制品許可申請（BLA）滾動提交，用于治療晚期或轉移性滑膜肉瘤和MRCLS。◇ 近日，《柳葉刀》（The Lancet）雜志上發表了使用經改良優化的基因療法betibeglogene autotemcel（beti-cel）治療嚴重輸血依賴型β地中海貧血患者的療效和安全性結果。Beti-cel是一款已上市的基因療法，于2022年8月在美國獲批上市。在兩項1/2期beti-cel的研究中，研究人員發現非β0/β0基因型患者中約79%可“擺脫”輸血依賴，而大多數β0/β0基因型患者（63%）仍存在輸血依賴，不同基因型β地中海貧血患者結局之間的差異，提示需改良細胞生產技術，增加載體拷貝數，改善轉導的造血干細胞質量和產量。研究人員將beti-cel進行了改良優化，使用BB305慢病毒載體轉導以提高轉導效率。在一項3期臨床試驗中，改良的beti-cel使89%（16/18）不同基因型的嚴重輸血依賴型β地中海貧血患者擺脫輸血依賴，效果維持至少3年多，有望使患者血紅蛋白水平接近正常，且無異基因自體造血干祖細胞（HSPC）移植風險和局限性。該研究結果表明，改良的beti-cel有望成為β地中海貧血患者的潛在治愈方式。◇ Neurogene公司公布了其用于治療Rett綜合征的基因療法NGN-401在1/2期臨床試驗中的積極中期數據。截至2024年10月17日的數據，所有受試者在臨床醫生評定的臨床總體印象改善量表（CGI-I）上與基線水平相比提高了2分。所有受試者在護理者填寫的Rett綜合征行為問卷（RSBQ）上有所改善，與基線水平相比改善了28%-52%不等。所有在基線時有睡眠障礙、便秘和吞咽困難的受試者都表現出客觀的改善。技能和發育里程碑方面的進步是一致的、持久的，并且隨著時間的推移而加深，顯示出超出自然病程預期的改善。此外，低劑量NGN-401具有良好的耐受性和有利的安全性。NGN-401是一種在研AAV基因療法，遞送全長人甲基胞嘧啶結合蛋白2（MECP2）的轉基因。NGN-401利用Neurogene專有的基因調控技術，能夠實現目標水平的MECP2轉基因表達，而不會引起與傳統基因治療相關的過表達相關毒性。◇ Fate Therapeutics公司公布了其靶向人表皮生長因子受體2（HER2）的多重工程化CAR-T細胞療法FT825/ONO-8250的初步臨床數據。在一項正在進行的1期研究中，3名既往接受過大量治療的晚期實體瘤患者接受了低劑量的FT825/ONO-8250治療，沒有觀察到劑量限制性毒性（DLT）和任何級別的CRS、ICANS或移植物抗宿主病（GvHD）。在治療后第8天觀察到CAR-T細胞擴增峰值，并且患者外周血的FT825/ONO-8250表型表明CAR-T細胞處于激活狀態，沒有耗竭的證據。◇ 近日，斯坦福大學醫學院的研究團隊在《自然》雜志上發表了一項研究，公布了使用GD2（一種二唾液酸神經節苷脂）靶向CAR-T細胞療法治療致命腦和脊髓腫瘤兒童患者的1期臨床研究的積極結果。11名患有H3K27M突變型彌漫性內源性腦橋膠質瘤（DIPG）或脊髓彌漫性中線膠質瘤（sDMG）的患者接受了GD2-CART治療，9例患者因疾病引起的神經功能殘疾獲得了改善，4名患者表現出顯著的腫瘤體積縮小（52%、54%、91%和100%），3名患者的腫瘤體積有較小的縮小。其中一名患者自入組后已獲得了持續30多個月的CR。
◇ Next Generation Gene Therapeutics（NGGT）公司宣布其用于治療苯丙酮尿癥（PKU）的在研基因療法NGGT002在中國進行的研究者發起的試驗（IIT）中的積極數據。接受高劑量NGGT002的6名患者中有5名在給藥3周后血漿苯丙氨酸水平恢復至正常范圍內。首位接受NGGT002給藥的患者在給藥后40周，血漿苯丙氨酸水平持續保持在正常范圍內。目前，該療法已在中國和美國啟動1/2期臨床試驗，以評估其治療成人PKU患者的安全性和有效性。◇ Atamyo Therapeutics公司宣布，美國FDA已批準其一次性AAV基因療法ATA-200的IND申請，可針對γ-肌聚糖蛋白相關肢帶型肌營養不良2C/R5型（LGMD2C/R5）患者開展1b/2b期臨床試驗。γ-肌聚糖蛋白是一種跨膜蛋白，參與肌肉纖維與其周圍組織的連接。LGMD2C/R5是一種罕見的遺傳病，由γ-肌聚糖蛋白基因的突變引起。ATA-200能提供一個正常的基因拷貝，以產生γ-肌聚糖蛋白。在臨床前小鼠模型中，ATA-200證明了其耐受性和糾正病癥及病理生物標志物的能力。該公司計劃在2024年第四季度開始招募患者。◇ 精準生物自主研發的CD19靶向CAR-T細胞療法pCAR-19B（普基侖賽注射液）的2期臨床研究數據入選美國血液學會（ASH）年會口頭報告。數據顯示，普基侖賽注射液針對中國3~21歲兒童和青年CD19陽性r/r B-ALL患者，最佳客觀緩解率（ORR）達90.63%。根據ASH官網的公示，該研究代表了亞洲人群中首個兒童B-ALL的關鍵臨床試驗，有望為中國兒童和青少年r/r B-ALL患者提供了一種新的治療選擇。目前，普基侖賽注射液的新藥上市申請已經獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）受理，并被納入優先審評，用于治療3～21歲兒童和青少年CD19陽性的r/r B-ALL患者。精準生物此前新聞稿介紹，該產品有望成為中國首款針對兒童白血病的CAR-T產品。◇ 中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網公示顯示，來恩生物自主研發的GZL-016注射液獲臨床試驗默示許可，適應癥為乙肝病毒相關肝細胞癌。GZL-016注射液是一種自體T細胞療法，通過mRNA編碼表達靶向乙肝病毒（HBV）表面抗原的TCR，賦予T細胞特異性識別并殺傷乙肝病毒相關肝細胞癌的能力。GZL-016注射液通過有效利用mRNA瞬時表達的特性，結合多次輸注的方式，可很好地控制安全性并維持療效。此外，患者在治療前無需清淋，進一步提高了患者用藥的安全性和可及性。新聞稿指出，GZL-016注射液是全球首個針對HBV的mRNA編碼TCR-T細胞療法，也是來恩生物繼取得美國FDA和新加坡衛生科學局（HSA）默示許可后的又一重要成果。
———?融資、合作、M&A?———
◇ Nippon Shinyaku公司和Atsena Therapeutics公司就Atsena公司的潛在“first-in-class”基因療法ATSN-101在美國的商業化以及在日本的開發和商業化簽訂了獨家許可協議。ATSN-101是一種以AAV5為載體的基因治療藥物，通過視網膜下注射將功能性的人類GUCY2D基因引入光感受器，用于治療因GUCY2D雙等位基因突變引起的Leber先天性黑蒙。ATSN-101已獲得美國FDA授予的罕見兒科疾病認定、再生醫學先進療法認定和孤兒藥資格，用于治療GUCY2D相關LCA1。根據許可協議的條款，Nippon Shinyaku公司將獲得ATSN-101在美國和日本的獨家商業權利，而Atsena公司將保留世界其他地區的商業權利。Atsena Therapeutics公司將獲得預付款以及額外的里程碑付款。◇ Vittoria Biotherapeutics公司宣布完成了2500萬美元的私募融資，本輪融資是在2023年11月獲得的1500萬美元融資基礎上追加的1000萬美元。新聞稿指出，這筆資金將主要用于支持其主要腫瘤候選藥物VIPER-101的1期臨床試驗。VIPER-101是一種自體、刪除CD5的基因編輯細胞療法，用于治療T細胞淋巴瘤患者。85%以上的T細胞淋巴瘤患者的癌細胞都存在CD5。VIPER-101利用公司專有的Senza5平臺技術，通過基因編輯消除CD5介導的免疫抑制，從而增強T細胞的效應功能。在臨床前研究中，VIPER-101已顯示出優于傳統CD5靶向CAR-T細胞的療效。◇ 中盛溯源完成1.5億元B輪融資，將加速推進誘導多能干細胞（iPSC）治療領域多款臨床管線的臨床開發，以及后續產品商業化。圍繞iPSC核心技術，該公司在抗炎修復、腫瘤免疫和再生醫學三大醫學方向上，將多條細胞藥物管線推進至注冊臨床開發階段。截止目前，已有1條iPSC來源的間充質干細胞（iMSC）和2條iPSC來源的自然殺傷細胞（iNK）管線處于1/2期臨床試驗，另有帕金森病和糖尿病等多條產品管線將陸續進入注冊臨床試驗。◇ 康霖生物宣布完成1.5億元A輪融資。該公司成立于2015年，專注于基因治療創新藥的研發和商業化，針對的領域多為嚴重影響人類健康的疾病，如地中海貧血癥、艾滋病、血友病和帕金森病等。KL003細胞注射液是康霖生物的核心產品，為一款基因修飾自體造血干細胞產品，擬開發用于治療成人或兒童輸血依賴型β-地中海貧血癥。KL003于2024年1月獲得NMPA的批準開展臨床試驗，目前已經完成1期臨床全部患者的入組工作。◇ 萊芒生物宣布完成超億元A輪融資首關，所得資金將主要用于極低劑量代謝增強型CAR-T細胞藥物IND申報、自動化生產工藝研發，以及加速推進代謝增強型實體瘤細胞治療藥物的臨床轉化。該公司新聞稿指出，其進展最快的在研管線為代謝增強型CD19 CAR-T療法（Meta10-19注射液）。在一項IIT中，該療法以極低的給藥劑量（低至傳統CAR-T療法劑量的1%）實現了腫瘤細胞的完全清除，成功幫助超過20名復發難治性白血病或淋巴瘤患者達到CR狀態并順利出院。在最新的IIT臨床研究中，臨床專家將代謝增強型CD19 CAR-T療法的注射劑量進一步降低至常規劑量的千分之一后仍然能夠在患者體內高效擴增，并成功助力數位患者獲得CR。萊芒生物還將啟動針對實體瘤的代謝增強型細胞治療臨床研究，以期徹底改變細胞治療對實體瘤療效欠佳的現狀。
