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美國(guó) FDA 于 11 月 12 日發(fā)布了《基于寡核苷酸的療法的非臨床安全性評(píng)價(jià)》指南草案，概述了 FDA 對(duì)于藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特征以及開(kāi)展不同毒性研究的期望。

FDA 指出，“寡核苷酸藥物給非臨床安全性評(píng)價(jià)帶來(lái)了獨(dú)特的挑戰(zhàn)。盡管目前針對(duì)小分子藥物和治療性蛋白質(zhì)的指南可能提到了寡核苷酸藥物，但本指南提供了針對(duì)寡核苷酸藥物非臨床評(píng)價(jià)的詳細(xì)建議，這些建議是基于 FDA 到目前為止對(duì)此類產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)而制定的。這些建議針對(duì)的是不同于小分子藥物和治療性蛋白質(zhì)的寡核苷酸藥物特征。”

指南具體概述了 FDA 對(duì)單鏈或雙鏈寡核苷酸的想法。這些寡核苷酸可能是合成的或天然衍生的，具有天然或經(jīng)過(guò)修飾的主鏈或核苷結(jié)構(gòu)，可增加或減少蛋白質(zhì)的表達(dá)和/或功能。

FDA 指出，該指南可能涉及反義、小干擾 RNA、microRNA、轉(zhuǎn)移 RNA、誘餌和適體等寡核苷酸。然而，免疫刺激寡核苷酸，如通過(guò) Toll 樣受體起作用的 CpG 基序，以及 CBER 監(jiān)管的產(chǎn)品，如 DNA/RNA 疫苗、病毒遞送的寡核苷酸、信使 RNA 和用于基因編輯的 RNA，不在本指南的涵蓋范圍內(nèi)。

一般來(lái)說(shuō)，F(xiàn)DA 會(huì)要求申辦人對(duì)其寡核苷酸進(jìn)行某些安全性評(píng)估，并考慮其活性模式。FDA 指出，寡核苷酸藥物可能使用幾種活性模式來(lái)實(shí)現(xiàn)相同的藥理作用。它們通常包含與細(xì)胞內(nèi)核酸的靶序列互補(bǔ)的核苷酸堿基序列。

指南草案?jìng)?cè)重于兩種類型的一般安全性評(píng)估。第一種涉及靶向效應(yīng)，也稱為夸大藥理學(xué)，這是由于目標(biāo)靶點(diǎn)的不良藥理作用而導(dǎo)致的安全性問(wèn)題。FDA 表示，當(dāng)有一個(gè)或多個(gè)測(cè)試產(chǎn)品對(duì)正在開(kāi)發(fā)的藥物具有藥理學(xué)反應(yīng)時(shí)，應(yīng)在至少一個(gè)測(cè)試產(chǎn)品中表征和一般評(píng)估與靶向效應(yīng)相關(guān)的安全問(wèn)題的潛在影響。

“對(duì)于某些寡核苷酸藥物，在毒理學(xué)研究中通過(guò)實(shí)驗(yàn)評(píng)估夸大的藥理學(xué)可能不切實(shí)際，在這些情況下，應(yīng)提供基于文獻(xiàn)的證據(jù)權(quán)重 (WoE) 評(píng)估，以評(píng)估夸大的藥理學(xué)可能造成的不良影響（例如，來(lái)自轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型的數(shù)據(jù)或來(lái)自已知人類疾病的數(shù)據(jù)）。”

需要考慮的另一個(gè)一般安全評(píng)估是脫靶雜交依賴性效應(yīng)。“鑒于寡核苷酸藥物能夠形成沃森-克里克-富蘭克林堿基對(duì)，它們有可能與非靶向 RNA 或 DNA 序列結(jié)合，這些序列與寡核苷酸藥物中存在的堿基序列具有部分或完全互補(bǔ)性，這可能導(dǎo)致人體產(chǎn)生毒理學(xué)研究中可能無(wú)法檢測(cè)到的不良影響，因此，應(yīng)使用適當(dāng)?shù)挠?jì)算機(jī)模擬和體外方法對(duì)寡核苷酸藥物進(jìn)行序列依賴性脫靶評(píng)估，以確定潛在的脫靶雜交。”

FDA 列出了進(jìn)行序列依賴性脫靶評(píng)估時(shí)需要考慮的幾個(gè)因素，例如寡核苷酸藥物的風(fēng)險(xiǎn)因素和敏感性、寡核苷酸藥物的元素及其預(yù)測(cè)的代謝物、與轉(zhuǎn)錄組和核和線粒體基因組的潛在雜交等等。

指南草案進(jìn)一步解決了寡核苷酸藥物的藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)等問(wèn)題，還深入研究了毒性、致癌性以及生殖和發(fā)育研究。