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羅氏（Roche）公司日前宣布其口服小分子療法Itovebi（inavolisib）在臨床3期試驗INAVO120的積極結果發布于《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）。該試驗結果支持Itovebi在本月獲美國FDA批準，與CDK4/6抑制劑Ibrance（palbociclib）和氟維司群（fulvestrant）聯用，治療腫瘤攜帶PIK3CA突變、內分泌治療耐藥、激素受體（HR）陽性、人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性局部晚期或轉移性乳腺癌成年患者。分析顯示，Itovebi聯合療法可顯著降低患者發生疾病進展或死亡的風險達57%。INAVO120的數據也用于向包括歐洲藥品管理局（EMA）在內的其他全球監管單位提交上市申請。

HR陽性乳腺癌是所有乳腺癌中最常見的類型，約占70%。HR陽性乳腺癌指的是那些表達雌激素受體（ER）或/和孕激素受體（PR）的乳腺癌，這些受體能夠促進腫瘤生長。確診為HR陽性轉移性乳腺癌的患者通常面臨疾病進展和治療副作用的風險，因此需要額外的治療選擇。大約40%的HR陽性轉移性乳腺癌患者腫瘤存在PIK3CA突變，這被認為是對標準內分泌治療與CDK4/6抑制劑聯合療法產生耐藥性的潛在機制。

INAVO120研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期研究，旨在評估與安慰劑加Ibrance和氟維司群相較，Itovebi聯合Ibrance和氟維司群在治療PIK3CA突變、HR陽性、HER2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌患者的療效和安全性，這些患者在治療期間或完成輔助內分泌治療后12個月內出現疾病進展，且未接受過治療轉移腫瘤的系統性治療。該研究納入了325例患者，主要終點是研究者評估的無進展生存期（PFS），定義為從隨機分組到疾病進展或患者因任何原因死亡的時間。次要終點包括總生存期（OS）、客觀緩解率和臨床受益率。

分析顯示，Itovebi聯合療法患者的中位PFS達到15個月（95% CI：11.3-20.5），對照組中位PFS為7.3個月（95% CI：5.6-9.3），Itovebi將疾病進展或死亡風險降低57%（HR=0.43，95% CI：0.32-0.59，p<0.001）。值得一提的是，患者PFS獲益在所有預定的亞組中都是一致的，包括疾病已擴散到三個或更多位置的患者。

此外，有58.4%的Itovebi聯合療法組患者達成客觀緩解，此數值在對照組僅為25.0%。總生存期數據在分析時尚不成熟，但已觀察到Itovebi的積極趨勢（分層HR=0.64，95% CI：0.43-0.97，p=0.03）。該試驗將會持續分析患者OS的隨訪結果。

安全性方面，Itovebi聯合療法組與對照組的3級或4級中性粒細胞減少癥的發生率分別為80.2%和78.4%；3級或4級高血糖的發生率分別為5.6%和0%；3級或4級口腔炎或黏膜炎癥的發生率分別為5.6%和0%；3級或4級腹瀉的發生率分別為3.7%和0%。未觀察到3級或4級皮疹。Itovebi聯合療法組與對照組分別有6.8%與0.6%的患者因不良事件而停止使用任何試驗藥物。

羅氏目前正在三項3期臨床研究（INAVO120、INAVO121、INAVO122）中評估Itovebi在不同藥物組合方式下對攜帶PIK3CA突變的局部晚期或轉移性乳腺癌患者的治療效果：

• INAVO121：Itovebi與氟維司群聯合使用，與alpelisib加氟維司群相比，用以治療HR陽性/HER2陰性乳腺癌患者的療效與安全性，這些患者曾接受CDK4/6抑制劑和內分泌聯合治療。

• INAVO122：Itovebi與Phesgo療法（帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯合皮下注射）聯合，與醫生選擇的內分泌療法與Phesgo聯合相比，作為HER2陽性乳腺癌患者維持療法的作用與安全性。

Itovebi是一種口服療法，具有高度的體外PI3Kα抑制效力和選擇性，能夠特異性觸發PI3Kα蛋白突變體的分解。通過這種獨特的雙重作用機制，Itovebi可能為HR陽性/HER2陰性、PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者提供耐受良好、持久的疾病控制和潛在改善的結局。它曾經獲得美國FDA授予的突破性療法認定。

目前處于臨床階段的PI3K抑制劑包含由Celcuity開發的PI3K/mTOR抑制劑gedatolisib。該療法在2022年7月獲美國FDA授予突破性療法認定，用于治療HR陽性/HER2陰性轉移性乳腺癌患者，目前相關的臨床3期試驗正在進行中。Relay Therapeutics則在今年9月公布其在研療法RLY-2608首個人體試驗的積極中期數據。分析顯示，此前接受過大量治療，攜帶PIK3CA突變的HR陽性、HER2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌患者在接受RLY-2608（600 mg）聯合fulvestrant治療后，表現出具有臨床意義的PFS改善。新聞稿指出，RLY-2608是首個針對PI3Kα，具有突變體和異構體（isoform）選擇性的別構抑制劑。