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近期，全球細(xì)胞和基因療法（CGT）領(lǐng)域迎來系列進(jìn)展。Abeona Therapeutics公司向美國FDA重新提交了其自體細(xì)胞基因療法prademagene zamikeracel（pz-cel）的生物制品許可申請（BLA），用于治療隱性營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥（RDEB）。用于治療肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）的在研細(xì)胞療法debamestrocel公布了積極的擴(kuò)展研究結(jié)果，與外部匹配的對照組相比具有統(tǒng)計學(xué)上顯著的生存優(yōu)勢。多款用于治療阿爾茨海默病（AD）的候選CGT療法公布亮眼早期臨床試驗數(shù)據(jù)。臨床試驗結(jié)果本文將節(jié)選其中部分重要進(jìn)展做簡單介紹，僅供讀者參閱。

———?研發(fā)進(jìn)展?———

◇ Abeona Therapeutics公司宣布已向美國FDA重新提交了其自體細(xì)胞基因療法pz-cel的BLA，作為隱性營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥患者的一種潛在新療法。Pz-cel是由患者的自身皮膚細(xì)胞經(jīng)過基因校正后擴(kuò)增形成的角質(zhì)細(xì)胞片，這些皮膚細(xì)胞的基因組中整合了一個功能正常的COL7A1基因以表達(dá)膠原蛋白VII，這種蛋白質(zhì)是形成將表皮連接到真皮的錨纖維所需的。該候選療法可通過外科手術(shù)來覆蓋傷口區(qū)域，實現(xiàn)持續(xù)的傷口愈合和疼痛減輕。此前，pz-cel已獲得美國FDA授予的再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法認(rèn)定、突破性療法認(rèn)定、孤兒藥資格及罕見兒科疾病認(rèn)定。

◇ BrainStorm Cell Therapeutics公司公布了其用于治療ALS的在研細(xì)胞療法debamestrocel的擴(kuò)展研究結(jié)果。研究結(jié)果顯示，在擴(kuò)展使用項目（EAP）的最后一次隨訪中，10名受試者中有9人存活。生存曲線顯示debamestrocel組與外部匹配對照組相比，具有統(tǒng)計學(xué)上顯著的生存優(yōu)勢，其中debamestrocel組的中位生存時間為46.6個月，而匹配對照組為41.1個月。此外，在6名在3期臨床試驗期間已接受debamestrocel的患者中，觀察到神經(jīng)絲輕鏈（NfL）水平持續(xù)下降。相比之下，在3期試驗中接受安慰劑的患者組中，中位NfL水平增加了37%，表明神經(jīng)退行性病變加重。然而，這些患者在EAP中接受debamestrocel治療后，大多數(shù)人的NfL水平趨于穩(wěn)定。

Debamestrocel來源于ALS患者自身骨髓的間充質(zhì)干細(xì)胞，這些細(xì)胞在體外進(jìn)行擴(kuò)增和分化，并且通過該公司獨有的技術(shù)刺激分泌高水平的多種神經(jīng)營養(yǎng)因子。這些分化的細(xì)胞在輸注回到患者體內(nèi)后，可能激活神經(jīng)保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)信號通路，從而減輕ALS患者的癥狀。

◇ Lexeo Therapeutics公司公布了其用于治療載脂蛋白E4（APOE4）基因純合子型阿爾茨海默病的候選基因療法LX1001的1/2期臨床試驗數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，所有15名接受LX1001治療的輕度認(rèn)知障礙（MCI）或輕度或中度AD患者的神經(jīng)保護(hù)性APOE2蛋白表達(dá)量呈劑量依賴性增加，12個月后仍具有持續(xù)性。大多數(shù)受試者的淀粉樣病理學(xué)趨于穩(wěn)定，超過三分之二患者的腦脊液（CFS）tau生物標(biāo)志物（包括CSF T-tau、P-tau181、P-tau2172和P-tau2312）與基線和自然病史相比持續(xù)減少。此外，LX1001的安全性良好，沒有報告淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）。

LX1001是一種基于AAVrh10的候選基因療法，用于治療APOE4基因純合子型阿爾茨海默病患者。APOE4是APOE基因的一個等位基因，APOE4純合子個體患阿爾茨海默病的風(fēng)險大約是普通人群的15倍。而APOE2等位基因純合子個體患阿爾茨海默病的風(fēng)險比普通人群低40%。LX1001旨在在APOE4純合子患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)具有保護(hù)作用的APOE2基因，潛在減緩或阻止阿爾茨海默病的進(jìn)展。此前，LX1001已被美國FDA授予快速通道資格。

◇ NKGen Biotech公司公布了其自體增強型自然殺傷（NK）細(xì)胞療法troculeucel用于治療中度AD的1/2a期臨床試驗中的1期臨床數(shù)據(jù)。初步結(jié)果顯示，在給予迄今為止最高劑量（60億細(xì)胞）的冷凍保存的troculeucel的情況下，troculeucel表現(xiàn)出非常高的安全性，沒有不良反應(yīng)。在接受最高劑量治療的前3名受試者中，100%患者的認(rèn)知功能穩(wěn)定或有所改善，并且其中兩名受試者在接受僅三個月的治療后，從中度疾病階段顯著好轉(zhuǎn)至輕度認(rèn)知障礙。

Troculeucel（SNK01）是一款自體、非基因工程改造的NK細(xì)胞產(chǎn)品，它具有增強的細(xì)胞毒性，活化受體表達(dá)率超過90%，可從任何供體中穩(wěn)定生產(chǎn)。該候選療法能夠有效降低AD患者CSF中的α-突觸核蛋白（α-syn）水平，該蛋白的升高被認(rèn)為與認(rèn)知能力下降有關(guān)。

◇ Regeneration Biomedical公司公布了其用于治療輕度至中度AD患者的自體Wnt激活脂肪來源干細(xì)胞（RB-ADSC）的1期臨床試驗結(jié)果。結(jié)果顯示，該療法的耐受性良好。第12周時，患者的P-tau和β淀粉樣蛋白的水平有所下降。3名受試者中有2名的簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）結(jié)果顯示其認(rèn)知功能有改善的趨勢。

RB-ADSC是Wnt激活的脂肪源性干細(xì)胞，取自患者自身的脂肪組織。采集后，干細(xì)胞在體外進(jìn)行培養(yǎng)和擴(kuò)增，篩選出Wnt表達(dá)的干細(xì)胞，然后通過植入位于頭皮下，可直接進(jìn)入大腦的一個側(cè)腦室的Ommaya儲存器重新輸回患者體內(nèi)。

◇ 中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，石藥集團(tuán)的嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞注射液SYS6020獲得一項新的臨床試驗?zāi)驹S可，擬開發(fā)治療難治性全身型重癥肌無力。公開資料顯示，SYS6020為一款基于mRNA-脂質(zhì)納米顆粒（LNP）的CAR-T細(xì)胞注射液，也是石藥集團(tuán)布局的首個細(xì)胞治療在研產(chǎn)品。SYS6020通過表達(dá)可特異性識別BCMA抗原的CAR，進(jìn)而靶向識別患者體內(nèi)BCMA陽性的細(xì)胞并對其進(jìn)行殺滅，從而達(dá)到治療目的。今年6月，SYS6020在中國首次獲批臨床，擬開發(fā)治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。8月，SYS6020治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）適應(yīng)癥獲批臨床，本次是該產(chǎn)品再次獲得自身免疫疾病IND許可。

◇ CDE官網(wǎng)公示，由藝妙神州全資子公司再妙生物與陽光諾和合作開發(fā)的CAR-T藥物ZM001注射液獲批臨床，擬開發(fā)治療SLE。根據(jù)新聞稿，ZM001通過特異性清除SLE患者體內(nèi)的B細(xì)胞，抑制體內(nèi)自身抗體的產(chǎn)生，緩解臟器中免疫復(fù)合物的沉積，并能夠使機體重建正常的B細(xì)胞，進(jìn)而緩解紅斑狼瘡癥狀，并維持長期療效，是一種潛在的中度和重度SLE治療藥物。在此前進(jìn)行的臨床前研究中，ZM001展現(xiàn)出了清除B細(xì)胞快速且持續(xù)性的療效，以及極低的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率。

◇ 普羅凱融生物申報的1類新藥MSCohi-O鏡片獲批臨床，擬開發(fā)治療慢性眼部移植物抗宿主?。╟oGVHD）。根據(jù)普羅凱融生物公開資料介紹，這是其開發(fā)的負(fù)載間充質(zhì)干細(xì)胞的高透氧水凝膠鏡片。其核心創(chuàng)新性是解決臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞自身無法停留在眼表的瓶頸障礙，實現(xiàn)穩(wěn)定的眼表局部給藥，從機理上治療免疫相關(guān)的眼科疾病。該產(chǎn)品此前已經(jīng)獲得美國FDA授予孤兒藥資料，用于治療oGVHD。移植物抗宿主病是一種多系統(tǒng)疾病，其中眼部移植物抗宿主病會嚴(yán)重影響患者的視力，干預(yù)不及時還會導(dǎo)致患者失明。

◇ 華道生物1類新藥HD004細(xì)胞獲批臨床，擬用于治療CLDN18.2表達(dá)陽性的晚期實體瘤伴惡性腹腔積液。根據(jù)華道生物公開資料，這是華道生物研發(fā)的靶向CLDN18.2的自體CAR-T產(chǎn)品。HD004細(xì)胞通過腹腔內(nèi)灌注給藥方式更直接靶向腹腔中的腫瘤細(xì)胞以發(fā)揮抗腫瘤作用，可以一定程度克服實體瘤CAR-T療法障礙，提高CAR-T細(xì)胞運輸和腫瘤浸潤效率，在腫瘤局部停留時間延長，并且降低了脫靶效應(yīng)帶來的風(fēng)險。