根據(jù)PDUFA的預(yù)期目標(biāo)日期，預(yù)計11月，美國FDA將對6款創(chuàng)新藥物的批準(zhǔn)做出監(jiān)管決定，本文將對這些療法進(jìn)行相關(guān)介紹。▲11月有望在美國獲批的新藥（藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖，點(diǎn)擊可見大圖）適應(yīng)癥：NRG1陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）或胰腺癌Zenocutuzumab是一種靶向HER2和HER3的雙特異性抗體，通過與HER2獨(dú)特地結(jié)合并有效阻止HER3與NRG1或NRG1融合蛋白的相互作用，顯示出對NRG1+癌癥的潛在療效。臨床前研究表明，zenocutuzumab能強(qiáng)有力地抑制HER2/HER3異源二聚體的形成，從而抑制致癌信號通路，阻止腫瘤細(xì)胞增殖并阻斷腫瘤細(xì)胞存活。臨床研究顯示，它在多種NRG1+癌癥類型中具有抗腫瘤活性。根據(jù)近期發(fā)布的1/2期臨床試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)，zenocutuzumab在治療晚期NRG1+非小細(xì)胞肺癌和胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）時表現(xiàn)出持久療效。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在晚期NRG1+非小細(xì)胞肺癌患者中，研究者根據(jù)RECIST 1.1版評估的總緩解率（ORR）為37.2%（29/78；95% CI，26.5-48.9），中位緩解持續(xù)時間（DOR）為14.9個月。在晚期NRG1+胰腺導(dǎo)管腺癌中，研究者根據(jù)RECIST 1.1版評估的ORR為42.4%（95% CI，25.5-60.8）；1例（3%）患者達(dá)到完全緩解，13例（39%）患者達(dá)到部分緩解，82%的患者腫瘤縮小。中位DOR為9.1個月（95% CI，5.5-12.0）。活性成分：Eladocagene exuparvovec（商品名：Upstaza）適應(yīng)癥：芳香族L-氨基酸脫羧酶缺乏癥（AADCD）Upstaza是一款基于腺相關(guān)病毒2（AAV2）載體的基因療法，攜帶正常的人類DDC基因。它旨在通過一次性治療，將功能正常的DDC基因直接遞送到大腦的殼核中，提高芳香族L-氨基酸脫羧酶的水平并恢復(fù)多巴胺的生產(chǎn)。Upstaza的療效和安全性特征在多個臨床試驗(yàn)和同情用藥項(xiàng)目中得到驗(yàn)證，首例患者在2010年接受治療。在臨床研究中，無法達(dá)到預(yù)期運(yùn)動發(fā)育里程碑的患者早在接受治療3個月后就能觀察到具有臨床意義的運(yùn)動功能改善，這一轉(zhuǎn)變持續(xù)到接受治療后5年以上。此外，所有接受治療患者的認(rèn)知能力得到改善。臨床試驗(yàn)的結(jié)果已經(jīng)在Molecular Therapy期刊上發(fā)表。2022年，它首次獲得歐盟委員會批準(zhǔn)上市，成為直接注入大腦的首款獲批基因療法，也是改變AADCD疾病進(jìn)程的首款獲批療法。活性成分：Obecabtagene autoleucel（obe-cel）適應(yīng)癥：B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）公司名稱：Autolus TherapeuticsObe-cel是一款靶向CD19抗原的自體CAR-T細(xì)胞療法。它旨在克服當(dāng)前CAR-T細(xì)胞療法在臨床活性和安全性方面的局限性。它的獨(dú)特之處在于，設(shè)計的嵌合抗原受體在與CD19結(jié)合后具有較快的解離速度（fast off-rate），從而能夠盡量減少T細(xì)胞的過度激活，在降低毒副作用的同時，不易發(fā)生T細(xì)胞耗竭，提高CAR-T療法的持久性。在一項(xiàng)關(guān)鍵性2期臨床試驗(yàn)FELIX中，obe-cel展示了對復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞ALL患者的顯著療效。數(shù)據(jù)顯示，在接受治療的94位患者中，76%的患者獲得完全緩解（CR）或CR伴不完全的血液學(xué)恢復(fù)（CRi）。在這一患者隊(duì)列中，112名成年患者入組，其中94名患者接受了治療。在獲得緩解的患者中，97%的患者沒有檢測到最小殘留病（MRD）。此外，在中位隨訪期為9.5個月時，61%獲得緩解的患者在沒有接受新抗癌療法治療的情況下仍然維持緩解。此前，obe-cel已被美國FDA和歐洲藥品管理局（EMA）授予孤兒藥資格，還獲得美國FDA授予的再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）認(rèn)定以及EMA授予治療成人復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞性白血病的PRIME認(rèn)定。公司名稱：Applied TherapeuticsGovorestat（AT-007）是一種具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）滲透性的醛糖還原酶抑制劑，能夠阻止葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，目前正被開發(fā)用于治療幾種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括半乳糖血癥、SORD缺乏癥和磷酸甘露糖變位酶2-先天性糖基化障礙（PMM2-CDG）。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，接受govorestat治療患者的日常生活活動、行為癥狀、認(rèn)知、精細(xì)運(yùn)動技能和震顫獲得改善。Govorestat還顯著降低了半乳糖血癥成人和兒童的血漿半乳糖醇水平。半乳糖醇是一種毒性代謝物，可導(dǎo)致半乳糖血癥患者的組織損傷和長期并發(fā)癥。值得一提的是，govorestat用于治療半乳糖血癥已獲美國FDA授予孤兒藥資格、兒科罕見病資格和快速通道資格。根據(jù)新聞稿，如果獲得批準(zhǔn)，govorestat將成為治療半乳糖血癥的首款藥物。適應(yīng)癥：伴有心肌病的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的淀粉樣變性（ATTR-CM）Acoramidis是一款新一代、口服給藥的高效轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）小分子穩(wěn)定劑。它旨在模擬具有保護(hù)作用的TTR T119M突變的功能，維持TTR蛋白的正常四聚體構(gòu)象，防止具有毒性的淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。BridgeBio此前公布的結(jié)果顯示，acoramidis治療使血清TTR水平在治療第28天顯著增加且維持穩(wěn)定，并與ATTR-CM受試者在第30個月時降低的總死亡率（ACM）、心血管死亡率（CVM）和心血管住院率（CVH）風(fēng)險相關(guān)。該療法被行業(yè)媒體Evaluate評估為2024年可能獲批上市的關(guān)鍵療法。BridgeBio公司此前的新聞稿也表示，acoramidis有潛力成為重磅療法。適應(yīng)癥：經(jīng)治、不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性膽道癌（BTC）公司名稱：Jazz Pharmaceuticals、ZymeworksZanidatamab是一種具有新作用機(jī)制的HER2靶向在研雙特異性抗體，可靶向HER2蛋白上兩個不重復(fù)的抗原表位。Zanidatamab與HER2的結(jié)合可以阻斷其信號傳遞、促進(jìn)HER2自細(xì)胞表面移除，并已顯示在幾種表達(dá)HER2的癌癥中具抗腫瘤活性，無論是作為單藥還是與化療或其他藥物聯(lián)合使用。臨床2b期試驗(yàn)結(jié)果顯示，在經(jīng)治HER2陽性膽道癌患者中，獨(dú)立中央審評（ICR）所評估的zanidatamab治療組患者的確認(rèn)客觀緩解率（cORR）為41.3%（95% CI：30.4-52.8），而Kaplan-Meier曲線分析顯示患者的中位DOR為12.9個月（95% CI：6.0-不可估計）。過往研究顯示，BTC患者接受2線標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療的歷史緩解率僅為5-15%。FDA已授予zanidatamab突破性療法認(rèn)定，用以治療經(jīng)治HER2基因擴(kuò)增BTC患者。Zanidatamab亦獲FDA授予快速通道資格、孤兒藥資格治療胃食管腺癌，并在中國獲得突破性療法認(rèn)定。根據(jù)新聞稿，如果獲得批準(zhǔn)，zanidatamab將成為FDA批準(zhǔn)用于治療HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性BTC患者的首個HER2靶向藥物。
