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專利懸崖+賽道內卷，默沙東未雨綢繆

專利懸崖是所有創新藥最害怕的劫。

據交銀國際統計，2021—2023年專利到期且到期前在美國年銷售額超10億美元的品牌藥，在仿制藥或生物類似藥上市的第一年，銷售額平均下降37%，而第二年將繼續下降60%以上，銷售額僅有專利到期前的25%—30%。

尤其跨國巨頭手里的一些大藥，在專利懸崖面前黯然失色的不在少數，比如前藥王修美樂，過去20年間創造了超過2000億美元的收入，助推艾伯維成為全球醫藥巨頭。但隨著關鍵專利到期（2023年）和生物類似藥上市，修美樂銷售下滑，在2023年便失去了“藥王”桂冠。

再如輝瑞的血脂調節劑阿托伐他汀鈣（立普妥），在2011年核心專利過期后，2012年銷售額直接腰斬，從95.77億美元降至39.49億美元，跌幅接近59%。

雖然默沙東的PD-1帕博利珠單抗keytruda（K藥）2023年以250億美元的銷售額剛從修美樂手里接過藥王寶座，當下也處在快速放量階段，但是默沙東最大的焦慮是占總營收超40%的K藥，專利將于2028年到期，默沙東很清楚，創新藥核心專利到期也就意味著創新周期的結束，一旦過了新藥的專利保護期，銷售額、價格“斷崖式”下滑基本是常態。

另外，K藥所在的“萬能抗癌藥”PD-1賽道，當下極度擁擠，競爭白熱化，默沙東在全球范圍內除了遭到羅氏、BMS、阿斯利康等其他國際巨頭的夾擊，僅中國而言，恒瑞醫藥、信達生物、君實生物、百濟神州、復宏漢霖等一眾“新勢力”的崛起對它造成不小的沖擊。

為了應對專利懸崖，默沙東從前兩年就開始做準備，一方面拓寬K藥適應癥、升級藥物劑型、探索聯合用藥。

目前K藥已在美國獲批40個適應癥，覆蓋黑色素瘤、肺癌、肝癌、頭頸癌等20個癌種；在聯用方面K藥聯合化療已開始進入收獲期，而K藥聯合ADC開始也開始展現出潛力；升級劑型方面，默沙東正在測試可快速注射的新版K藥（極大提高患者依從性），據悉，現有的每一劑K藥都需在醫院或診所內靜脈注射30分鐘，如果新版K藥能順利推向市場，2028年上市的靜脈注射K藥生物類似藥，將需要與默沙東新的皮下注射劑型競爭，這無疑為默沙東保留K藥的可觀收入開辟了道路。

另一方面，尋找K藥的替代者。默沙東這幾年還將大部分的財力投入在尋找其他的支柱藥物和潛力管線上。

加碼腫瘤，拓展自免、眼科

從2022年斥巨資從科倫博泰買入多條ADC管線之后，默沙東的BD并購動作明顯加快，2023年4月以約108億美元收購Prometheus Biosciences進軍自免領域；同年10月又以高達220億美元協議總金額與第一三共進行合作，共同開發后者的HER3-DXd、I-DXd、R-DXd三款ADC藥物。

進入2024年，默沙東并購腳步更加緊湊，含剛與Modifi Biosciences達成的13億美元收購案，開年至今已完成6筆并購交易。

從治療領域上看，默沙東一如既往加碼自己擅長的腫瘤領域，在腫瘤領域共收購了Harpoon Therapeutics、Pearl Bio、Abceutics、Modifi Biosciences等多個公司。

不難發現，默沙東明顯已經拓展了腫瘤藥物的研發思路，不僅有一直青睞的ADC，更向雙抗、合成生物療法、創新癌癥療法等多方向探索。

其中，與Pearl Bio合作的合作，默沙東可利用Pearl Bio獨家的基因組編碼生物（Genomically Recoded Organisms，GRO）技術、在基于細胞和無細胞系統中工作的獨特能力、專有的栓系核糖體（tethered ribosomes）來編碼合成單體，以靶向以前難以靶向的表位。

最新通過收購Modifi Biosciences，默沙東也將獲得Modifi Bio的創新癌癥療法，利用DNA修復缺陷治療難治性癌癥的臨床前化合物，不靶向特定蛋白，而是直接靶向細胞的DNA。

除加碼腫瘤領域，默沙東在今年的并購交易中最大的一筆交易是在眼科賽道。自2014年5月，默沙東宣布將部分（8款上市+1款在研）眼科產品出售給了Santen剝離眼科業務，之后幾乎十年時間默沙東沒有再碰過眼科，如今以30億美元收購EyeBio重返眼科領域，主要還是因為當下眼科藥物市場規模快速擴張，適合藥企孕育重磅炸彈藥物，譬如拜耳/再生元創造了阿柏西普這樣的百億美元大單品，羅氏去年也造出了一匹黑馬法瑞西單抗，當下的增長勢頭完全不輸阿柏西普。

默沙東選擇EyeBio，主要就是Eyebio旗下核心管線Restoret是一款三特異性抗體的“FIC”產品，且劍指阿柏西普和法瑞西單抗這兩款大藥所在的眼病大適應癥黃斑變性（AMD)。目前，Restoret已完成用于糖尿病黃斑水腫（DME）和新生血管性年齡相關性黃斑變性（NVAMD）的Ib/IIa期臨床試驗，預計今年下半年推進至IIb/III期。

再看自免領域，去年4月收購Prometheus被看作是默沙東向自免領域進軍的初次嘗試，目前，從收購Prometheus獲得的TL1A抗體MK-7240已注冊潰瘍性結腸炎的Ⅲ期臨床，是現有進展最快的針對TL1A靶點的藥物在研新藥，鑒于潰瘍性結腸炎未來數百億美元的廣闊市場，默沙東曾表示保守估計MK-7240的銷售峰值也有數十億美元。

收購完Prometheus，默沙東沒有停止對自免領域的探索，今年8月通過收購同潤生物再次進軍自免領域。

從同源生物獲得的CN201是一種新型靶向CD3/CD19的雙抗，眾所周知，CD3/CD19是血液腫瘤中最有潛力的一類靶點，目前全球范圍內僅有安進的Blinatumomab (Blincyto）貝林妥歐單抗于2014年底獲得FDA批準，Blincyto上市后全球銷售額一路穩健增長，2020年銷售額達3.79億美元，2022年上漲至5.83億美元，2023年繼續增長已至8.61億美元（48%），2024Q1賣出2.44億美元（+26%）。而同潤生物的CN201在國內CD3/CD19雙抗的研發進度領跑一眾藥企，未來或是不錯的現金奶牛。

目前，默沙東K藥專利將在2028年到期，雖說再孵化如K藥般的大藥沒有那么容易，但是當前默沙東基本是奔著FIC、研發進度靠前、療法差異化等這些目標去并購并尋找下一個“K藥”，至于默沙東能否順利跨越不遠處的專利危機，相信時間會給出答案。

參考資料： 

1、《2024年制藥行業并購案大盤點》藥智頭條

2、《十年之后，默沙東30億美元重返眼科領域！》藥時代