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今日，Revolution Medicines宣布，其在研泛RAS抑制劑RMC-6236在經治胰腺導管腺癌（PDAC）患者中展現出令人鼓舞的抗腫瘤活性和安全性。分析顯示，RMC-6236單藥作為二線療法可改善攜帶任意RAS突變PDAC患者的中位無進展生存期（PFS）與總生存期（OS），患者在第6個月的總生存率高達91%。目前該療法的3期臨床試驗RASolute 302正在進行中。

致癌RAS蛋白驅動高達30%的所有人類癌癥，尤其是在PDAC、非小細胞肺癌（NSCLC）和結直腸癌（CRC）中最為顯著。PDAC是所有主要癌癥中RAS突變率最高的癌癥，超過90%的患者的腫瘤攜帶RAS突變，而RAS突變是驅動PDAC疾病進展的主要因素。在人類癌癥中，RAS G12突變（如G12D、G12V和G12C）為主要的RAS突變種類。然而目前獲批的KRAS靶向療法僅針對一種特定的KRAS突變，即在GDP結合（不具活性，OFF）狀態下的KRAS G12C。

RMC-6236-001是一項1/1b期多中心、開放標簽、劑量遞增和劑量擴展研究，旨在評估RMC-6236作為單藥治療攜帶RAS突變或野生型RAS晚期實體瘤患者的效果。截至2024年7月23日，共有127名PDAC患者接受了RMC-6236治療，劑量范圍為每日160 mg至300 mg。

RMC-6236在每日劑量160 mg至300 mg范圍內顯示出持久的抗腫瘤活性。在二線治療中，攜帶KRAS G12X突變PDAC患者的中位PFS為8.5個月（95% CI：5.3–11.7個月），中位OS為14.5個月（95% CI：8.8–不可估計）。攜帶任意RAS突變的PDAC患者在二線治療中的中位PFS為7.6個月（95% CI：5.9–11.1個月），中位OS為14.5個月（95% CI：8.8–不可估計）。攜帶KRAS G12X突變與攜帶任意RAS突變的PDAC患者在6個月的總生存率分別為89%與91%。在二線治療組中，攜帶KRAS G12X突變患者的客觀緩解率為29%，在三線及以上治療組（3L+）中為22%，這些患者的疾病控制率分別為91%和89%。KRAS G12X指的是KRAS蛋白第12位的甘氨酸因為基因突變，轉換成其它氨基酸。

RMC-6236在每日160 mg至300 mg劑量范圍內總體耐受性良好，其安全性數據與此前報告的結果一致，未觀察到新的安全信號。最常見的治療相關不良事件（TRAEs）為皮疹和胃腸道毒性，主要為1級或2級。報告的最常見≥3級TRAEs為皮疹（8%）、口腔炎（3%）和腹瀉（2%）。由于TRAEs導致的劑量調整發生在35%的患者中，但無患者因TRAEs而終止治療。

RMC-6236是一款口服、可靶向突變和野生型RAS在GTP結合（具活性，ON）狀態下的選擇性抑制劑。在去年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上，Revolution Medicines公布RMC-6236用于治療NSCLC患者的早期臨床結果。在攜帶KRAS G12D，G12V，G12R，G12A，或G12S的經治NSCLC患者中，客觀緩解率達到38%，包括一名獲得完全緩解的患者，疾病控制率為85%。

除了RMC-6236，Revolution Medicines旗下還有一款潛在“first-in-class”的口服KRAS G12D突變選擇性共價抑制劑RMC-9805。該療法正在臨床1/1b期試驗中接受評估，旨在研究其作為單藥或與RMC-6236聯合使用時，對攜帶KRAS G12D突變的實體瘤患者的療效和安全性。目前該試驗正處于患者招募階段。

除了已獲批的adagrasib與sotorasib，目前產業界還有多項KRAS靶向療法處于臨床試驗階段。其中較受人矚目的有羅氏（Roche）所研發的KRAS G12C抑制劑divarasib。該療法在1期臨床試驗中，分別在NSCLC與CRC患者中達到53.4%與29.1%的確認緩解。此外，默沙東（MSD）在今年4月宣布已啟動一項3期臨床試驗，旨在檢視其在研口服選擇性KRAS G12C共價抑制劑MK-1084，與重磅PD-1抑制劑Keytruda聯用，一線治療攜帶KRAS G12C突變且高度表達PD-L1的轉移性NSCLC患者。去年，加科思藥業公布了KRAS G12C抑制劑格來雷塞（glecirasib）與SHP2抑制劑JAB-3312聯用，一線治療NSCLC患者的臨床試驗結果。結果顯示，格來雷塞/JAB-3312組合達到65.5%的客觀緩解率。今年5月，BridgeBio Oncology Therapeutics也宣布正在致力推動BBO-8520的臨床進展。這是一款可與KRAS G12C突變體的激活構象和失活構象結合的抑制劑，目前正在1期臨床試驗中用于治療攜帶KRAS G12C突變的NSCLC患者。該公司旗下的一款泛KRAS抑制劑BBO-11818，則可靶向多種KRAS G12X突變體的激活和失活狀態，預計在2025年初遞交IND申請。