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美國 FDA 最近發布的“CDER 科學焦點”中介紹了布美他尼（BMT）片中 N-亞硝基布美他尼（NBMT）雜質的形成和抑制的研究，評估使用布美他尼作為模型藥品在內部制備的片劑配方中 pH 調節和抗氧化劑的添加來減少 NBMT 的形成，為制藥商提供方法來防止或最大限度地減少藥品中亞硝胺藥物成分相關雜質（NDSRI）的形成。

NDSRI 雜質是與原料藥（API）相關或結構相似的一類亞硝胺雜質，由于每種 NDSRI 通常是 API 所獨有的，并且用于安全性評估的具體化合物數據有限，這帶來了科學和監管方面的挑戰。NDSRI 可在藥品生產或效期內形成，降低 NDSRI 形成風險的控制策略應具體于每種藥物。

布美他尼是一種用于治療由某些醫學病癥引起的液體潴留和腫脹的藥物。NBMT 是一種已知 NDSRI，可能在布美他尼中形成。如果在 API 合成過程中形成了 NBMT，可以通過在合成后續步驟中清洗或通過額外的純化來去除。但如果在制劑生產或貯存過程中形成 NBMT，則不能清除，因此對制劑配方進行適當變更可能會抑制 NBMT 形成并改善含布美他尼產品的安全性。

CDER 研究小組首先進行了初步篩選研究，確定通過濕法制粒工藝制備含有常見輔料的內部 BMT 速釋片劑。選擇的原因是這幾種 BMT 產品是在濕法制粒步驟的干燥過程中形成亞硝胺的。研究小組制備了 26 種內部配方，涵蓋不同水平的抗氧化劑（抗壞血酸、咖啡酸或阿魏酸）和不同的 pH 水平（酸性=0.1N鹽酸；堿性=0.1N碳酸氫鈉）。每種配方制備兩個樣品，一個樣品中加入過量的亞硝酸鈉以刺激亞硝胺形成，并更好地檢測抗氧化劑和 pH 調節劑的潛在緩解作用。

然后將 26 個配方的樣品貯存在溫度和濕度不同的穩定性試驗箱中，通常用于評估藥物 6 個月穩定性：加速：40 °C/75% 相對濕度 (RH)；長期：25 °C/60% RH。

研究結果顯示，所有三種抗氧化劑均顯示有效抑制 NBMT 的形成，抗壞血酸對 NBMT 形成的抑制作用最高，其次是咖啡酸，最后是阿魏酸。此外，增加抗氧化劑濃度可改善 NBMT 的抑制，最高的抗氧化劑量（1%）顯示出對 NDSRI 形成的最大抑制。

對亞硝胺形成的抑制最高的是增加 pH 使樣品環境呈堿性，且對亞硝胺的抑制程度超過最佳抗氧化劑。

FDA 指出，抗壞血酸，咖啡酸和阿魏酸被選為研究抗氧化劑，是基于之前的研究證明它們具有抑制亞硝胺形成的能力。此外，由于在藥物制劑過程中，在酸性條件下會形成亞硝胺，用于抑制亞硝胺形成的另一種控制策略是提高藥物制劑的 pH 值至堿性條件。

該研究的結果證明，在 BMT 藥品的配方中添加抗氧化劑或使 pH 值環境呈堿性的化合物可以有效地抑制 NBMT 的形成。所用抗氧化劑的類型和用量對抑制 NBMT 形成的有效性也有顯著影響。更廣泛地說，調整 pH 值或在藥品配方中添加抗氧化劑是預防或減輕其它有可能形成 NDSRI 的藥物的可能方法。