當下，免疫療法能通過重新刺激T細胞的活性，提升它們的抗腫瘤效應來治療癌癥。該療法已經(jīng)幫助特定腫瘤類型患者延長了生存期，但由于免疫療法持續(xù)性地刺激T細胞，T細胞會逐漸發(fā)展為功能性衰竭，限制它們進一步發(fā)揮抗腫瘤作用。這是免疫療法現(xiàn)在所面臨的一大挑戰(zhàn)。當T細胞衰竭發(fā)生時，多能前體T細胞會逐漸向終末端分化T細胞轉(zhuǎn)變，而后者基本不會對免疫檢查點抑制劑產(chǎn)生響應，這也是免疫療法逐漸產(chǎn)生耐藥的原因。科學家正試圖破解T細胞衰竭的分子機制并進行干預，從而讓免疫療法能更持久地發(fā)揮作用。對此，來自美國圣裘德兒童研究醫(yī)院的Caitlin Zebley博士認為，解決T細胞衰竭問題的答案可能就來自于癌癥患者自身。她與同事分析了一個骨髓增生異常綜合征（MDS）患者隊列，他們主要關注了那些接受過抗PD-L1療法且生存期最長的患者，有哪些特征使他們擁有了更強的抗腫瘤能力呢？在近期的《科學》論文中，Zebley博士給出了結論，她發(fā)現(xiàn)這些生存期最長的患者有著一個共同特征，他們的T細胞都出現(xiàn)了ASXL1基因突變。而通過模擬這一現(xiàn)象，人為地對T細胞的ASXL1基因進行干擾，就可以顯著防止T細胞衰竭的發(fā)生，讓小鼠長期保持對免疫檢查點抑制劑的敏感程度。ASXL1基因與另外兩個基因DNMT3A、TET2一同被認為參與了細胞干性的調(diào)節(jié)過程，它們出現(xiàn)突變與造血干細胞的生存優(yōu)勢提升存在聯(lián)系。而MDS患者的數(shù)據(jù)也提示，T細胞的發(fā)育與活性維持很可能與它們有關。在實驗中，作者重點探索了ASXL1基因的作用，他們在T細胞中敲除了ASXL1基因（ASXL1 KO T細胞），然后開始持續(xù)觀察細胞的效應功能和自我更新能力。結果顯示，與野生型T細胞相比，ASXL1 KO T細胞不僅增殖更加活躍，并且保持了更高的干性特征。在淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒（LCMV）感染的小鼠模型中，作者將這些改造后的T細胞輸入到了小鼠體內(nèi)，這些T細胞要長期面臨抗原的刺激。在LCMV感染30天后，作者在小鼠的脾臟中仍然能獲取大量具有干性特征的ASXL1 KO T細胞，這些T細胞在面對抗原時仍然能表現(xiàn)出強大的效應功能。并且在更長的抗原刺激時間中，這些T細胞既能維持干性，也不會出現(xiàn)惡性增殖。隨后，研究者構建了一批黑色素瘤和肺癌小鼠模型，這些腫瘤通常具有很強的免疫抑制作用。他們同樣向小鼠體內(nèi)輸入了ASXL1基因敲除的T細胞，并后續(xù)讓部分小鼠接受了抗PD-L1治療。首先來看，單獨獲得ASXL1 KO T細胞就足以幫助小鼠抗腫瘤，延長生存時間。而在抗PD-L1療法加入后，腫瘤發(fā)展能進一步得到控制。與只有野生型T細胞的小鼠相比，具有ASXL1 KO T細胞的腫瘤小鼠可以更持久地響應免疫療法，作者發(fā)現(xiàn)，ASXL1 KO T細胞在小鼠體內(nèi)一年之后仍然能保持一小部分群體，避免T細胞衰竭并仍具有抗腫瘤特性。研究的共同通訊作者Ben Youngblood博士指出，“ASXL1像一個調(diào)控T細胞終末分化的表觀遺傳檢查點，而新研究的發(fā)現(xiàn)有望幫助我們研發(fā)和設計出更持久抗腫瘤的T細胞。”值得一提的是，新研究同樣發(fā)現(xiàn)DNMT3A、TET2缺失情況下，T細胞可以獲得更強的增殖能力，并有效響應抗PD-L1療法。目前，針對ASXL1與TET2的靶向研究都處于臨床前階段，而靶向DNMT3A研究已經(jīng)有一些臨床階段進展。
