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人體的腸道內(nèi)棲息著海量的腸道菌，許多益生菌可以幫助維護(hù)腸道黏膜，提供人體所需的代謝分子，甚至抵御外來(lái)的有害菌群。盡管名字叫腸道菌，但近些年的研究正不斷揭示出它們的“自由”特征，比如一些細(xì)菌可能會(huì)離開(kāi)腸道抵達(dá)肝臟、淋巴結(jié)等區(qū)域，并重新定植和存活下來(lái)。還有一些細(xì)菌出現(xiàn)在了腫瘤內(nèi)部，此處缺氧的微環(huán)境深受某些厭氧菌的喜愛(ài)。

已有的研究顯示，腫瘤中的細(xì)菌可以一定程度上抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，因?yàn)樗鼈兛梢源碳っ庖叻磻?yīng)的產(chǎn)生，但這種刺激往往不夠持久或引導(dǎo)擊殺腫瘤的效率不高。來(lái)自哥倫比亞大學(xué)的Nicholas Arpaia教授從這些現(xiàn)象中獲得了一些靈感：既然天然狀態(tài)下，細(xì)菌的免疫刺激不具備特異性，那么人為改造細(xì)菌讓它們表達(dá)腫瘤的抗原蛋白，是否就能夠獲得一種全新的抗腫瘤策略呢？

在日前的《自然》雜志上，他和同事們共同將這一想法付諸實(shí)踐，以益生菌Nissle 1917（一種非致病性的大腸桿菌）為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)了腫瘤特異性的細(xì)菌疫苗，這些改造過(guò)的細(xì)菌能夠表達(dá)腫瘤獨(dú)特的抗原，引發(fā)高度靶向性的免疫刺激，既能幫助控制原位腫瘤體積，也能阻止循環(huán)系統(tǒng)中的癌細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)移，有望成為一舉兩得的癌癥治療方式。

對(duì)于腫瘤治療來(lái)說(shuō)，新生抗原（Neoantigens）是一個(gè)極具前景的研究方向，這些抗原擁有獨(dú)特的氨基酸序列。健康的細(xì)胞并不會(huì)擁有新生抗原，所以靶向此類分子可以避免對(duì)健康細(xì)胞造成損傷。此外，不同患者與腫瘤之間的新生抗原也具有差異，需要根據(jù)個(gè)體情況來(lái)設(shè)計(jì)對(duì)應(yīng)的靶向療法。因此，想要廣泛使用這一策略，就需要高效的新生抗原設(shè)計(jì)和生產(chǎn)平臺(tái)。

恰好，細(xì)菌能夠承擔(dān)這一任務(wù)。細(xì)菌已經(jīng)成為一種廣泛使用的蛋白生產(chǎn)工具，人類可以通過(guò)改造細(xì)菌的基因讓其表達(dá)自己所需的蛋白質(zhì)，新生抗原也不例外。

在實(shí)驗(yàn)中，作者測(cè)試的是CT26小鼠結(jié)直腸癌細(xì)胞系，他們對(duì)其進(jìn)行了外顯子與轉(zhuǎn)錄組測(cè)序。根據(jù)測(cè)序結(jié)果與現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫(kù)的比對(duì)，研究從中確認(rèn)了CT26特異性的突變序列，并從中篩選出了最合適的新生抗原序列。

除了將新生抗原序列插入Nissle 1917的基因中，作者還額外進(jìn)行了一些設(shè)計(jì)，比如去除細(xì)菌的兩種蛋白酶來(lái)增加新生抗原累積，另外抑制細(xì)菌產(chǎn)生免疫逃逸的機(jī)制，讓細(xì)菌在完成任務(wù)后或找不到腫瘤時(shí)逐漸被免疫系統(tǒng)清除。

隨后，作者嘗試將CT26腫瘤移植到了小鼠皮下，一段時(shí)間后他們分別向腫瘤內(nèi)部注射了野生型的Nissle 1917菌株，以及能產(chǎn)生新生抗原的改造菌株。結(jié)果顯示，野生型菌株沒(méi)有展現(xiàn)出控制腫瘤生長(zhǎng)的效果，但改造菌株逐漸發(fā)揮出了強(qiáng)大的抗腫瘤效應(yīng)，與對(duì)照組相比，小鼠的腫瘤體積縮小，生存期得到顯著延長(zhǎng)。除此之外，腫瘤內(nèi)部有著更高水平的白介素-12p70，該分子能夠刺激輔助T細(xì)胞1，提升免疫系統(tǒng)清除腫瘤的效率。

另外，靜脈注射細(xì)菌疫苗也可以發(fā)揮腫瘤抑制效果，作者能在腫瘤內(nèi)部檢測(cè)到定植的Nissle 1917改造菌株，而循環(huán)系統(tǒng)中的細(xì)菌則會(huì)逐漸被清除，不會(huì)產(chǎn)生細(xì)菌感染的情況。如果提前注射細(xì)菌疫苗，再進(jìn)行腫瘤移植，這一方式也能阻止腫瘤發(fā)展。根據(jù)他們的長(zhǎng)期觀察，細(xì)菌疫苗可以預(yù)防同類型腫瘤的再次生長(zhǎng)，因此還能發(fā)揮防止癌癥復(fù)發(fā)的作用。

作者指出，確認(rèn)這樣一套完整流程的可行性之后，他們希望未來(lái)在人類中提供個(gè)性化的診療手段。研究者只需獲取患者的腫瘤樣本，然后通過(guò)基因測(cè)序找到特異性的新生抗原，就可以構(gòu)建出治療性的細(xì)菌疫苗輸回體內(nèi)，發(fā)揮抗腫瘤效果。