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美國(guó) FDA 于 10 月 16 日發(fā)布了政策和程序手冊(cè)《MAPP 5018.3 ICH Q 12 中所述既定條件的實(shí)施》，幫助藥品審評(píng)與研究中心（CDER）藥品質(zhì)量辦公室（OPQ）員工對(duì)擬定的既定條件（established conditions，EC）和相關(guān)報(bào)告類別進(jìn)行評(píng)價(jià)。

MAPP 是描述 FDA 工作人員如何開(kāi)展工作的文件，MAPP 的公布是為了向行業(yè)提供更大的透明度。企業(yè)可以通過(guò) MAPP 內(nèi)部流程的解釋來(lái)了解 FDA 的當(dāng)前思考，以更好地準(zhǔn)備相關(guān)申報(bào)文件。

ICH Q12《藥品生命周期管理的技術(shù)和監(jiān)管考慮》指南于 2019 年 11 月定稿，旨在促進(jìn)對(duì)新的和已上市藥品和原料藥的批準(zhǔn)后化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）變更的管理，推進(jìn)制藥領(lǐng)域的創(chuàng)新和持續(xù)改進(jìn)，并加強(qiáng)質(zhì)量保證和可靠的產(chǎn)品供應(yīng)。EC 是指南的核心概念，定義為“對(duì)于確保產(chǎn)品質(zhì)量是必須的、具有法律約束力的信息（或被批準(zhǔn)的事項(xiàng)）”，旨在以更可預(yù)測(cè)和更有效的方式促進(jìn)批準(zhǔn)后 CMC 變更。對(duì)于 EC 的任何變更都需要提交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)。

FDA 于 2021 年 5 月發(fā)布《ICH Q12：FDA 監(jiān)管產(chǎn)品的實(shí)施考量》指南草案，進(jìn)一步向企業(yè)解釋了如何在美國(guó)監(jiān)管體系內(nèi)在各類申請(qǐng)中提交 EC，以及對(duì) EC 的變更報(bào)告類別如何確定，幫助企業(yè)實(shí)施 Q12。

ICH Q12 和實(shí)施指南適用于作為新藥申請(qǐng)（NDA）、生物制品許可申請(qǐng)（BLA）、簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)（ANDA）提交的原料藥和制劑，以及相關(guān)補(bǔ)充申請(qǐng)，也適用于 CDER 和生物制品審評(píng)與研究中心（CBER）監(jiān)管的藥械組合產(chǎn)品。

所有批準(zhǔn)后 CMC 變更必須按照 CGMP 要求進(jìn)行管理。EC 的任何變更均依據(jù)藥品質(zhì)量體系（Pharmaceutical Quality System，PQS）進(jìn)行管理，并要求向 FDA 提交需事先批準(zhǔn)的補(bǔ)充申請(qǐng)（PAS）、30 天生效變更補(bǔ)充申請(qǐng)（CBE-30）、立即生效變更補(bǔ)充申請(qǐng)（CBE）或年度報(bào)告。

所有申請(qǐng)都包含 EC 和支持性信息。支持性信息不被視為 EC，但用于共享有關(guān)藥物研發(fā)和生產(chǎn)的信息，并為擬定的 EC 及其報(bào)告類別提供背景和依據(jù)。另外，根據(jù) ICH Q12 提議 EC 和報(bào)告類別是完全自愿的。

OPQ 審評(píng)小組將在對(duì)包含 EC 提案的原始申請(qǐng)和補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，實(shí)施 ICH Q12 及其實(shí)施指南中的科學(xué)和法規(guī)概念。審評(píng)員將在特定申請(qǐng)的背景下評(píng)估 EC。EC 不得與 CGMP 要求相沖突。審評(píng)人員將根據(jù)該 MAPP 處理以下項(xiàng)目，MAPP 在程序章節(jié)細(xì)致說(shuō)明了對(duì)這些項(xiàng)目的處理程序。

• EC 位置和報(bào)告類別

• EC 的具體審評(píng)考慮因素：EC 鑒別和論證以及與藥物主文件（DMF）中的原料藥、組合產(chǎn)品的器械組成部分、生產(chǎn)工藝和分析方法有關(guān)的 EC

• 擬定報(bào)告類別的評(píng)價(jià)

• 要求申請(qǐng)人提供額外信息或修訂

• 關(guān)于支持 EC 和報(bào)告類別評(píng)價(jià)的設(shè)施和 PQS 評(píng)價(jià)的考量因素

• 關(guān)于提議 EC 和報(bào)告類別的原始申請(qǐng)和補(bǔ)充申請(qǐng)的批準(zhǔn)前檢查（PAI）和許可前檢查（PLI）的考量因素

• 對(duì)申請(qǐng)采取行動(dòng)

• 對(duì)于官方行動(dòng)指示（OAI）設(shè)施分類的已批準(zhǔn) EC 的相關(guān)批準(zhǔn)后活動(dòng)

審評(píng)員確認(rèn) EC 不與 CGMP 要求相沖突。例如，申請(qǐng)人提議在放行前免除確定藥品最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)合型所必要的實(shí)驗(yàn)室活動(dòng)，包括每種活性成分的鑒別和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

DMF 中原料藥或容器密封系統(tǒng)的 EC 評(píng)價(jià)。如果通過(guò)引用 II 類 DMF 將有關(guān)原料藥的信息納入申請(qǐng)中，則 FDA 可能會(huì)批準(zhǔn)與原料藥相關(guān)的擬定 EC。此外，如果容器密閉系統(tǒng)的擬定 EC 作為申請(qǐng)的一部分，且容器密閉系統(tǒng)的信息包含在 III 類 DMF 中，則 FDA 可能會(huì)批準(zhǔn)該 EC。在這種情況下，申請(qǐng)人需要從 DMF 持有人那里獲得足夠的信息來(lái)證明申請(qǐng)中擬定的 EC 及其報(bào)告類別的合理性。

組合產(chǎn)品器械組成部分的 EC 評(píng)價(jià)。審評(píng)員在評(píng)價(jià)產(chǎn)品擬定的 EC 和報(bào)告類別時(shí)，將藥品-器械組合產(chǎn)品視為一個(gè)整體，包括組成部分的作用和相互作用。

可能會(huì)引起審評(píng)員對(duì)廠房設(shè)施實(shí)施擬議 EC 的靈活性的擔(dān)憂的一個(gè)問(wèn)題是已證明缺乏數(shù)據(jù)可靠性。

檢查人員在涉及實(shí)施擬定 EC 的設(shè)施的 PAI 或 PLI 檢查中將評(píng)估：支持相關(guān) EC 的設(shè)施研發(fā)研究的可靠性，以及設(shè)施管理變更的能力。如果實(shí)施已獲批 EC 的廠房設(shè)施的檢查的初始分類是 OAI 則需要考慮這些問(wèn)題是否會(huì)影響設(shè)施在其案例評(píng)估中有效管理變更的能力。MAPP 中強(qiáng)調(diào)：企業(yè)有責(zé)任監(jiān)測(cè)實(shí)施申請(qǐng)中批準(zhǔn)的 EC 的設(shè)施的合規(guī)性。如果實(shí)施申請(qǐng)中批準(zhǔn)的 EC 的設(shè)施被歸類為官方行動(dòng)指示（OAI），則與該設(shè)施管理的操作相關(guān)的 EC 變更應(yīng)按照變更報(bào)告類別提交，而不是按照產(chǎn)品生命周期管理（PLCM）文件提交。

這份政策程序手冊(cè)對(duì)于理解 FDA 對(duì)既定條件的實(shí)施細(xì)節(jié)非常重要，值得仔細(xì)閱讀。