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今日，安斯泰來（Astellas Pharma）宣布美國FDA已批準其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）抗體Vyloy（zolbetuximab）與含氟嘧啶和鉑類的化療方案聯合，用于局部晚期不可切除或轉移性、HER2陰性的胃癌或胃食管結合部（GEJ）腺癌成人患者的一線治療，這些患者的腫瘤需通過FDA批準的檢測確定為CLDN18.2陽性。值得一提的是，此次批準比原定的PDUFA日期11月9日提前了三周。根據新聞稿，Vyloy是美國FDA批準的首個CLDN18.2靶向療法。

胃癌是全球常見的一種癌癥，也是全球常見的癌癥死因之一。腺癌是胃癌的主要組織學亞型，大約占全球報告病例的90%以上。據統計，超過70%的胃癌患者在確診時已經處于晚期階段，他們急需創新療法。Claudin是正常組織緊密連接中重要的一種蛋白質，具有4個跨膜結構域，它參與細胞旁通透性和電導等過程的調節。CLDN18.2在包含胃癌在內的消化道癌癥中高度表達。因此，CLDN18.2為治療胃癌、胰腺癌等實體腫瘤的有效靶標。

此次批準主要基于SPOTLIGHT和GLOW臨床3期試驗的積極結果。SPOTLIGHT研究評估了Vyloy聯合mFOLFOX6（含奧沙利鉑、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶的化療方案）與安慰劑聯合mFOLFOX6相比的療效與安全性。GLOW研究則評估了Vyloy聯合CAPOX（含卡培他濱和奧沙利鉑的化療方案）與安慰劑聯合CAPOX相較的作用。分析顯示，兩項研究均達到了主要終點無進展生存期（PFS），以及關鍵次要終點總生存期（OS），結果顯示Vyloy聯合化療組較安慰劑聯合化療組顯著獲益。

去年1月，安斯泰來公布的SPOTLIGHT試驗結果顯示，與安慰劑組相比，接受Vyloy與mFOLFOX6聯合療法患者的疾病進展與死亡風險顯著降低24.9%，達成試驗主要終點。Vyloy聯合療法組患者的中位無進展生存期為10.61個月（vs 8.67個月），中位總生存期為18.23個月（vs 15.54個月）。兩組患者發生嚴重治療伴發不良反應（TEAEs）的比率相似，分別為44.8%與43.5%，此觀察與之前試驗結果一致。

安斯泰來在去年3月公布的GLOW試驗結果顯示，與安慰劑組相比，Vyloy與CAPOX聯合療法可降低患者疾病進展或死亡風險達31.3%。Vyloy聯合療法組患者的中位PFS為8.21個月（vs 6.80個月）。此外，Vyloy聯合療法還降低患者的死亡風險達22.9%，該組患者中位OS為14.39個月（vs 12.16個月）。兩組患者的嚴重治療伴發不良反應率相當，此與之前試驗結果一致。

在SPOTLIGHT和GLOW試驗中，Vyloy治療組最常見的治療伴發不良事件為惡心、嘔吐和食欲下降。

在SPOTLIGHT和GLOW臨床試驗中，約38%的受篩查患者的腫瘤呈CLDN18.2陽性。CLDN18.2陽性定義為≥75%的腫瘤細胞表現出中等至強的膜性CLDN18免疫組化染色，這是依據由羅氏（Roche）開發、已獲FDA批準的Ventana CLDN18（43-14A）RxDx試劑盒檢測確定。

Vyloy是一款靶向跨膜蛋白CLDN18.2的“first-in-class”IgG1單克隆抗體。研究表明，這種結合作用通過激活兩種不同的免疫系統途徑——抗體依賴性細胞毒性（ADCC）和補體依賴性細胞毒性（CDC）誘導癌細胞死亡，以達到消除CLDN18.2陽性腫瘤細胞的目的。繼今日FDA的批準后，Vyloy已獲得全球五個監管單位的批準。2024年3月26日，日本厚生勞動省率先批準Vyloy，這也是該療法的全球首批。今年8月，英國藥品和健康產品監管局批準了Vyloy；9月，歐盟委員會批準了Vyloy在歐盟的上市；韓國食品藥品安全部也在9月批準了該療法。此外，安斯泰來已向全球多個監管機構遞交了Vyloy的申請，其他地區的審批仍在進行中。

目前臨床上有多款CLDN靶向療法開發中，其中多款屬于抗體偶聯藥物（ADC）。今年8月，Elevation Oncology公司公布其潛在“first-in-class”ADC療法EO-3021用于治療CLDN18.2陽性的晚期、不可切除或轉移性實體瘤患者的1期試驗的初步數據。7名經免疫組化評估為≥20%的腫瘤細胞表達CLDN18.2且免疫組化評分為2+/3+的胃癌或GEJ患者的客觀緩解率（ORR）達42.8%，疾病控制率（DCR）為71.4%。除此外，默沙東（MSD）旗下的CLDN18.2靶向ADC療法MK-1200目前也正在1/2期臨床試驗當中接受評估其用以治療晚期實體瘤患者的作用。而由恒瑞醫藥所開發的CLDN18.2靶向ADC療法SHR-A1904用于治療晚期實體瘤患者的1期臨床試驗也正在進行患者招募。TORL BioTherapeutics旗下的CLDN6靶向ADC療法TORL-1-23在晚期癌癥患者中的1期試驗也正在進行中。除了ADC療法，Triumvira Immunologics也正在開發CLDN18.2靶向T細胞療法TAC101-CLDN18.2。今年2月該公司宣布相關1/2期臨床試驗已完成首例患者給藥。